Воробьева Н.М.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным средством, но наиболее востребована она в клинической практике как антитромботический препарат для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ежедневно в мире приблизительно 50 млн человек принимают АСК для лечения и профилактики ССЗ [1]. Необходимость назначения АСК лицам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений или уже имеющим какое-либо ССЗ сомнений не вызывает. В многочисленных клинических исследованиях доказана эффективность АСК в предупреждении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и осложнений у больных с острым коронарным синдромом, ишемическим инсультом, стабильной стенокардией, атеросклерозом периферических артерий, а также в первичной профилактике ССЗ у лиц с высоким риском. Установлено, что длительная терапия АСК у этой категории пациентов снижает ежегодный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт и сердечно-сосудистая смерть, примерно на 25% [2]. В абсолютных числах такое уменьшение риска соответствует предотвращению 10–20 нефатальных неблагоприятных событий на 1000 человек в год и несколько меньшему, но, тем не менее, значимому снижению летальности.
Однако ценой столь эффективного применения АСК является повышение риска кровотечений. Было показано, что регулярный прием АСК приводит к 2–4 серьезным кровотечениям из ЖКТ и вызывает до 2 случаев геморрагического инсульта на 1000 пролеченных пациентов в течение 5 лет. Тем не менее, при использовании АСК для вторичной профилактики (особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда) преимущества антитромботической терапии существенно превышают риск кровотечений.
В отношении первичной профилактики ССЗ позиции АСК не столь однозначны. Эффективность терапии АСК возрастает пропорционально увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, являясь наиболее очевидной у лиц с высоким риском. У лиц без ССЗ, имеющих низкий или средний риск развития сердечно-сосудистых осложнений, эффект АСК значительно менее выражен, чем при высоком риске или использовании АСК с целью вторичной профилактики при практически таком же риске кровотечений. Кроме того, эффект АСК неодинаков у мужчин и женщин, а также зависит от возраста. Также до конца не ясно, насколько эффективно и безопасно назначать АСК пожилым людям (особенно старше 80 лет) и больным сахарным диабетом (СД) без ССЗ. Для уточнения целесообразности применения АСК с целью первичной профилактики ССЗ был выполнен ряд рандомизированных контролируемых исследований. Внастоящеевремяизвестнырезультаты6 такихисследований: British Doctors’ Study (BDТ), US Physicians’ Health Study (PHS), Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT), Primary Prevention Project (PPP) иWomen’s Health Study (WHS). Рассмотрим данные исследования подробно.
Исследование BDT [3] было проведено в Великобритании среди 5139 здоровых врачей-мужчин, подавляющее большинство (85,9%) из которых были моложе 70 лет. Две трети (n=3429) участников были рандомизированы к приему обычной (растворимой) формы АСК в дозе 500 мг/сут; в дальнейшем часть испытуемых перешли на прием кишечнорастворимой формы АСК в дозе 300 мг/сут. Одной трети (n=1710) участников было предписано избегать приема АСК и АСК-содержащих продуктов (исследование не являлось плацебо-контролируемым). Длительность наблюдения в среднем составила 5,6 года. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии влияния АСК на общую и сердечно-сосудистую смертность. Несмотря на то, что в группе АСК общая смертность оказалась на 10% ниже по сравнению с контрольной группой, это различие не было статистически значимым и, к тому же, было достигнуто за счет уменьшения летальности не от инфаркта миокарда и инсульта, а от других причин. Частота фатальных и нефатальных инфарктов миокарда также была практически одинаковой у принимавших и не принимавших АСК. Однако в группе АСК наблюдали 50% снижение частоты транзиторных ишемических атак, но при этом была тенденция к увеличению частоты нефатальных инсультов.
Исследование PHS [4] было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. В нем принимали участие врачи-мужчины в возрасте 45–73 лет (n=22 071) из США. Половина (n=11 037) испытуемых были рандомизированы в группу АСК (325 мг через день), остальные участники (n=11 034) – в группу плацебо. Продолжительность наблюдения составила 5 лет. В группе АСК было отмечено снижение риска развития инфаркта миокарда на 44% [относительный риск (ОР) 0,56; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,45–0,70; р<0,00001]. При этом прием АСК не оказал влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность (ОР для АСК 0,96; 95% ДИ 0,60–1,54). Среди принимавших АСК выявлена более высокая, чем в группе плацебо, частота инсульта. Небольшое увеличение риска инсульта в группе АСК, тем не менее, не было статистически значимым. Эта тенденция была отмечена, прежде всего, в подгруппе лиц с геморрагическим инсультом (ОР 2,14; 95% ДИ 0,96–4,77; р=0,06). Анализ подгрупп показал, что снижение риска инфаркта миокарда было значительным только среди испытуемых старше 50 лет. АСК была эффективна вне зависимости от уровня холестерина в крови, но наибольшее снижение риска инфаркта миокарда отмечено при низком его содержании (менее 160 мг/дл).
Таким образом, в этом исследовании продемонстрировано значительное снижение риска развития инфаркта миокарда на фоне приема АСК, однако ее влияния на сердечно-сосудистую смертность и риск инсульта определено не было.
В исследовании TPT [5] участвовали 5085 мужчин с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) в возрасте 45–69 лет из 108 медицинских центров Великобритании. Риск развития ИБС рассчитывали на основании анализа факторов риска, таких как курение и отягощенный наследственный анамнез по ИБС, а также некоторых клинических и лабораторных показателей (индекс массы тела, цифры артериального давления (АД), содержание в крови холестерина и фибриногена, активность VII фактора свертывания крови). Необходимо отметить, что в этом исследовании риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был выше, чем в других испытаниях по первичной профилактике, и составлял 1,71% в год (в сравнении с PHS и BDT, в которых значения ежегодного риска составляли 0,67 и 1,34% соответственно). Все пациенты были рандомизированы в 4 группы: монотерапия АСК (n=1268), монотерапия варфарином (n=1268), комбинированная терапия АСК и варфарином (n=1277) и плацебо (n=1272). АСК использовали в дозе 75 мг/сут.
Монотерапия варфарином (среднее значение международного нормализованного отношения за весь период лечения составило 1,47) снижала частоту комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, фатальные и нефатальные инфаркты миокарда) на 21% (95% ДИ 4–35, p=0,02), в основном за счет уменьшения частоты фатальных событий на 39% (95% ДИ 15–57, p=0,003). В целом монотерапия варфарином привела к снижению смертности от всех причин на 17% (95% ДИ 1–30, p=0,04). Монотерапия АСК была так же эффективна, как и монотерапия варфарином, и способствовала уменьшению частоты комбинированной конечной точки на 20% (95% ДИ 1–35, p=0,04), но, в отличие от варфарина, из-за снижения частоты нефатальных событий на 32% (95% ДИ 12–48, p=0,004). Абсолютное снижение риска развития неблагоприятных событий составило 2,3 на 1000 пациентов в год на фоне монотерапии АСК и 2,6 – на фоне монотерапии варфарином. При этом монотерапия как варфарином, так и АСК не оказывала влияния на частоту инсультов. Комбинированная терапия варфарином и АСК оказалась эффективнее монотерапии и уменьшала частоту неблагоприятных событий на 34% (95% ДИ 11–51, p=0,006) по сравнению с плацебо, но сопровождалась увеличением частоты внутричерепных кровоизлияний и инсультов со смертельным исходом.
На основании данных TPT было сделано заключение, что использование АСК при первичной профилактике ССЗ предпочтительнее антикоагулянтов непрямого действия в связи с отсутствием значимых преимуществ последних перед АСК в снижении частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и более высоким риском кровотечений.
Исследование HOT [6] было посвящено изучению эффективности и безопасности применения АСК у больных артериальной гипертензией (АГ) в условиях подобранной гипотензивной терапии. В него включили 18 790 пациентов из 26 стран в возрасте 50–80 лет (в среднем 62 года) с АГ и показателями диастолического АД от 100 до 115 мм рт. ст. Основным гипотензивным препаратом был фелодипин с добавлением при необходимости других антигипертензивных средств. Больные были рандомизированы на 3 группы с целевыми значениями диастолического АД ≤90 (n=6264), ≤85 (n=6264) и ≤80 (n=6262) мм рт. ст. Также все пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для приема АСК в дозе 75 мг/сут (n=9399) или плацебо (n=9391). Средняя длительность наблюдения составила 3,8 года.
Терапия АСК значимо снижала риск развития инфаркта миокарда на 36% (р=0,002), а риск любых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) – на 15% (р=0,03). Влияния приема АСК на риск развития инсульта (в т. ч. геморрагического) отмечено не было. Частота фатальных кровотечений была практически одинаковой в обеих группах (7 эпизодов в группе АСК, 8 – в группе плацебо). Частота нефатальных больших кровотечений оказалась выше в группе АСК (129 и 70 случаев соответственно; ОР 1,65; р<0,001).
Анализ подгрупп [7] показал, что у некоторых категорий пациентов польза от применения АСК превышала риск геморрагических осложнений. Так, риск любых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был ниже на 45% у больных АГ с уровнем сывороточного креатинина ≥115 мкмоль/л, на 20% – при исходном систолическом АД ≥180 мм рт. ст., на 29% – при исходном диастолическом АД ≥107 мм рт. ст., на 22% – у пациентов с уровнем риска ССЗ ≥10% по шкале SCORE. При этом наибольший эффект терапии АСК был отмечен у больных с высоким и очень высоким уровнем риска ССЗ. В сравнении с плацебо абсолютное снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приема АСК у этих больных составило 3,2 на 1000 пациентов в год с риском больших кровотечений 1,3 на 1000 пациентов в год.