Американские исследователи показали, что у больных СКВ с повышенным риском развития Пн были связаны мужской пол (ОШ 2, 7; 95% ДИ 0, 98–6, 8; р=0, 03), наличие в анамнезе нефрита (ОШ 2, 3; 95% ДИ 1, 1–4, 7; р=0, 02), лейкопения (ОШ 2, 1; 95% ДИ 1, 0–4, 4; р=0, 04), лечение иммуносупрессивными препаратами (циклофосфамид, азатиоприн, МТ и циклоспорин А (ОШ 2, 7; 95% ДИ 1, 2–6, 7, р=0, 01) и наличие аллеля гена фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) – 238А (ОШ 4, 0; 95% ДИ 1, 5–9, 8). Не обнаружено достоверной ассоциации частоты развития Пн с возрастом, продолжительностью болезни, приемом ГК или гидроксихлорохина, курением, а также вариациями аллелей МСЛ или FCGR2A [20].
По данным НИИ ревматологии РАМН, факторами риска развития Пн у больных СКВ явились высокая активность воспалительного процесса (ОШ 11, 6; 95% ДИ 3, 2–41, 3; р<0, 001), отсутствие лечения цитотоксиками (цитотостатинами) (ОШ 10, 5; 95% ДИ 3, 3–43, 3; р<0, 001) и прием ГК в дозе >20 мг/сут. (ОШ 11, 9; 95% ДИ 7, 3–43, 3; р<0, 001). Сочетание 1-го и 2-го факторов приводило к 4-кратному увеличению риска развития Пн (ОШ 48, 0; р<0, 001) [17].
Вызывает интерес исследование мексиканских ученых, которые оценивали связь между стоматологическими проблемами и частотой развития Пн среди пациентов, страдающих СКВ [21]. В 28 случаях Пн была расценена как внебольничная и в 2-х – как нозокомиальная. По данным рентгенографии органов грудной клетки, наиболее часто встречались единичные очаги инфильтрации (20 пациентов), реже – множественные фокусы инфильтрации (9 пациентов), в 1 случае была атипичная для Пн рентгенологическая картина. В основной группе по сравнению с амбулаторным контролем имели место более высокие СОЭ, уровень креатинина, активность СКВ по SLEDAI и SLICC и средняя доза ГК (28, 7±24, 5 мг/сут.). Также в основной группе достоверно чаще встречались сухость во рту, гипосаливация и кариес.
В качестве факторов риска развития Пн авторы отметили уровень креатинина >3 мг/дл (ОР 7, 8; 95% ДИ 1, 4–42, 9; p=0, 02), СОЭ >50 мм/ч (ОР 3, 1; 95% ДИ 1, 03–9, 21; p=0, 04), гипоальбуминемию, а также наличие кариеса 3-й стадии (OR 7, 5; 95% ДИ 2, 05–27, 3; p=0, 002).
В связи с активным внедрением в клиническую практику ГИБП проблема Пн, как и других КИ, при РЗ в последние годы стала более значимой.
По данным германского регистра RABBIT, ИНДП значимо чаще встречались среди больных РА, получавших инфликсимаб (ОР 4, 62; 95% ДИ 1, 4–9, 5) и этанерцепт (ОР 2, 81; 95% ДИ 1, 2–7, 4), чем у пациентов, получавших традиционные БПВП [22].
В работе С. Salliot и соавт. частота инфекций на фоне терапии ингибиторами ФНО-α (иФНО-α) составила 34, 5%, из них в 17% случаев КИ были расценены как тяжелые [23]. ОР серьезных инфекций на фоне приема иФНО-α увеличился в 3, 1 раза по сравнению с периодом до начала терапии биологическими агентами. Наиболее часто встречались инфекции верхних и нижних ДП (35, 6 и 21, 4% соответственно). Из 47 случаев серьезных инфекций 19, 1% составляли ИНДП. При сравнении 3 препаратов наибольшее число инфекций (в т.ч. ИНДП) встречалось при применении инфликсимаба. Основными факторами риска развития инфекции на фоне введения иФНО-α, по данным многофакторного анализа, явились предшествующие операции на суставах (ОР 2, 07; 95% ДИ 1, 43–2, 98; р<0, 001) и кумулятивная доза ГК (ОР 1, 28; 95% ДИ 1, 04–1, 59; р=0, 02).
Как свидетельствуют данные испанского регистра BIOBADASER, включающего около 7 тыс. больных РА, получивших терапию иФНО-α, Пн наблюдалась у 11% пациентов и была наиболее значимой КИ в плане морбидности и летальности [24].
В результате 7-летнего наблюдения за когортой, включающей 20 814 больных РА, M. Lane и соавт. продемонстрировали, что частота инфекций, требующих госпитализации, составила 7%. При этом значимыми факторами риска развития тяжелых инфекций были лечение преднизолоном (ОР 2, 14; 95% ДИ 1, 88–2, 43) или иФНО-α (ОР 1, 24; 95% ДИ 1, 02–1, 50). Как показано на рисунке 4, Пн была наиболее часто встречающейся КИ, независимо от вида применяемой терапии [25].
Анализ данных голландского регистра DREAM, включавшего 2044 больных РА, позволил установить, что частота серьезных инфекций при лечении иФНО-α в течение первых 5 лет наблюдения составила 4, 57/100 пациенто-лет. При мультивариантном анализе значимыми предикторами развития серьезных инфекций были возраст старше 65 лет (ОР 2, 11; 95% ДИ 1, 39–3, 22; р=0, 001), индекс боли по ВАШ (ОР 0, 98; 95% ДИ 0, 98–1, 0; р=0, 017), показатель HAQ (ОР 1, 57; 95% ДИ 1, 12–2, 22; р=0, 011), применение ГК (ОР 1, 54; 95% ДИ 1, 08–2, 20; р=0, 017). Наиболее частыми серьезными инфекциями были ИНДП (38, 8%), далее следовали инфекции кожи и мягких тканей (17%) и костно-мышечной системы (11%) [26].
При анализе безопасности применения ритуксимаба у 3194 больных РА (в т.ч. 627 пациентов – с длительностью лечения более 5 лет) частота серьезных инфекций составила 3, 94/100 пациенто-лет. При этом наиболее частой серьезной КИ была Пн (2%) [27].
По данным японских исследователей, активное внедрение в клиническую практику ингибитора интерлейкина-6 тоцилизумаба привело к значимому росту числа серьезных респираторных инфекций у больных РА. В когорте пациентов, получавших тоцилизумаб, частота ИНДП втрое превышала таковую в контроле и составила 1, 77 и 0, 53 на 100 пациенто-лет соответственно. После стандартизации по возрасту и полу риск развития серьезных ИНДП в когорте тоцилизумаба составил 3, 64 (95% ДИ 2, 56–5, 01) [28].
В последние годы все большее внимание клиницистов различных специальностей привлекает проблема Пн, вызванных Pneumocystis jirovecii, развивающихся у пациентов с вторичным иммунодефицитом без ВИЧ-инфекции.
Pneumocystis jirovecii – внеклеточный возбудитель с преимущественной тропностью к легочной ткани, который поражает пневмоциты 1-го и 2-го порядка. Широко распространен и выделяется повсеместно. Источник инфекции – больной или носитель (до 10% здоровых лиц). Частота колонизации P. jirovecii у больных РЗ составляет от 11 до 28, 5%. В качестве факторов риска пневмоцистной колонизации фигурируют наличие РЗ (ОР 15, 1; р<0, 001), возраст старше 60 лет (ОР 3, 13; р=0, 015), низкое содержание CD4+ Т-лимфоцитов (ОР 0, 9; 95% ДИ 0, 8–0, 99), высокие суточные дозы ГК (ОР 1, 6; 95% ДИ 1, 1–2, 3), терапия инфликсимабом (ОР 3, 6; р< 0, 003) [29–32].
По данным метаанализа, включавшего 11 905 больных РЗ, частота развития пневмоцистной пневмонии (ППн) у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) составила 12%, дерматомиозитом/полимиозитом – 6%, СКВ – 5%, РA – 1%. Частота лечения в стационаре по поводу ППн также была максимальной для больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) – 89 случаев/10 000 госпитализаций в год. Для других РЗ значения упомянутого показателя были следующими: узелковый полиартериит – 65, воспалительные миопатии – 27, СКВ – 12, ССД – 8, РА – 2 [33].
В качестве факторов риска ППн у больных СКВ и дерматомиозитом/полимиозитом следует рассматривать высокую активность болезни, патологию почек, интерстициальный легочный фиброз, большую суточную дозу ГК, лимфопению и низкое количество CD4+ Т-клеток. У больных РА возникновение ППн, в т.ч. с летальным исходом, ассоциируется исключительно с приемом иммуносупрессивных препаратов, включая МТ, иФНО-α и тоцилизумаб. Также имеются описания случаев развития ППн у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера), СКВ и РА при лечении ритуксимабом [34–36].
Клиническая картина ППн характеризуется острым началом, лихорадкой, болями в грудной клетке, нарастающей тахипноэ, сухим непродуктивным кашлем при скудности данных физикального исследования. При отсутствии лечения симптоматика быстро прогрессирует вплоть до развития тяжелой дыхательной недостаточности и летального исхода.
При рентгенологическом исследовании или КТ органов грудной клетки выявляют диффузные билатеральные прикорневые инфильтраты, распространяющиеся от корней легких к периферии. Участки повышенной пневматизации сочетаются с перибронхиальной инфильтрацией, что нашло отражение в ряде своеобразных названий: «матовые стекла», «ватные легкие», «легкие сквозь вуаль» и т.д. Длительное время после перенесенной ППн на рентгенограммах определяется деформированный легочный рисунок за счет пневмофиброза. Наблюдение за динамикой процесса отражает, наряду с интерстициальным поражением, паренхиматозную природу Пн.
Следует помнить, что указанные рентгенологические изменения (равно как и клиническая картина) могут практически не отличаться от таковых, наблюдаемых у больных РА с феноменом «метотрексатного пневмонита»;. Диагноз верифицируют при помощи рентгенологических или КТ-признаков пневмонии в сочетании с выявлением P. jirovecii при микроскопии или гистологическом исследовании биопсийного материала или ПЦР.
Препарат выбора для лечения ППн – ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Неблагоприятными прогностическими факторами у больных ППн, развившейся на фоне системных заболеваний соединительной ткани, являются низкие значения сывороточного альбумина и холинэстеразы, сниженный альвеолярно-артериальный градиент по кислороду при оценке газообмена в легких, интратрахеальная интубация и необходимость пребывания в блоке интенсивной терапии. Показатели госпитальной летальности при ППн в зависимости от фонового РЗ были следующими: гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) – 62, 5%, воспалительные миопатии – 57, 7%, узелковый полиартериит – 47, 6%, СКВ – 46, 3%, РА – 30, 8%, ССД – 16, 7% [33]. Подчеркивается, что в целом летальность от ППн среди ВИЧ-негативных пациентов втрое превышает таковую у больных СПИДом (30–60 и 10–20% соответственно) [37, 38]. Исходя из этого, считается крайне необходимой разработка международного консенсуса по профилактике ППн с четким определением показаний и лекарственных схем [39].
Клинические проявления грибковых пневмоний также неспецифичны, поставить диагноз только на основании клинических признаков невозможно. У больных с иммунными нарушениями наиболее частыми симптомами грибковой Пн являются рефрактерная к антибиотикам широкого спектра действия лихорадка (>38 ºС) длительностью более 96 ч, непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, кровохарканье и дыхательная недостаточность [15].
Несмотря на достаточное количество антиинфекционных препаратов, решить только с их помощью все проблемы, связанные как с Пн, так и с инфекциями в целом, в ревматологии и других разделах медицины невозможно. Реальный выход из этой ситуации – создание, совершенствование и активное внедрение в клиническую практику различных вакцин. Однако многие практикующие врачи продолжают рассматривать аутоиммунные заболевания как противопоказания для вакцинации.