В единственном на сегодняшний день проспективном исследовании безопасности применения азитромицина во время беременности, выполненном в рамках Канадской программы оценки риска неблагоприятных воздействий (химических факторов, алкоголя, курения, лекарственных средств, радиации, инфекционных агентов) во время беременности – Motherisk Program – было проведено сравнение частоты врожденных аномалий развития у новорожденных и других неблагоприятных исходов беременности (спонтанных абортов и абортов по медицинским показаниям) в трех группах сравнения [19]. Первую группу (n=123) составили пациентки с инфекциями, принимавшие азитромицин во время беременности; вторую (n=123) – пациентки с аналогичными инфекциями, принимавшие другие антибиотики (эритромицин, амоксициллин, клиндамицин, кларитромицин), а третью (n=123) – беременные женщины, которые не имели симптомов инфекций и не получали антимикробных препаратов. В группе пациенток, принимавших азитромицин во время беременности, 88 (72%) получали его в первом триместре, 23 (19%) – во втором и 12 (9%) – в третьем триместре беременности. При анализе данных не было выявлено значимых различий по частоте возникновения серьезных врожденных аномалий в трех сравниваемых группах (3, 4, 2, 3 и 3, 4% соответственно). Несмотря на то, что число пациенток, включенных в данное исследование, было небольшим, проспективный характер наблюдения и использование контрольных групп существенно повышают доказательную ценность его результатов.
Отражением мирового признания безопасности использования азитромицина при беременности является его указание в качестве препарата выбора в лечении хламидийной инфекции у беременных в «Рекомендациях по лечению заболеваний, передаваемым половым путем Центров по контролю и профилактике заболеваний США» (Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2010 г.) [28] и Европейском руководстве по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis (European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections, 2010 г.) [29] (табл. 3).
Безопасность применения других макролидных антибиотиков во время беременности
Для азитромицина на настоящий момент имеется достаточная доказательная база, подтверждающая безопасность его использования при беременности. В то же время существуют и другие макролиды, которые либо относятся по классификации FDA к категории В (эритромицин), либо не имеют официальной категории применения при беременности, но, тем не менее, нередко используются для лечения инфекционных заболеваний у беременных (спирамицин и джозамицин).
В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 87 публикаций по применению спирамицина во время беременности, большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза и в них продемонстрирована безопасность использования спирамицина при беременности. Исследования фармакокинетики спирамицина при беременности показали, что препарат создает высокие концентрации в плаценте и амниотической жидкости, в связи с чем он рекомендуется для лечения токсоплазмоза у беременных с целью профилактики инфицирования плода [30, 31]. На основании многолетнего опыта использования спирамицина в ряде стран можно сделать вывод о том, что данный антибиотик безопасен для плода [32] и может рассматриваться в качестве препарата выбора для предупреждения поражения плода при токсоплазмозе во время беременности [32–34]. Проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности спирамицина для терапии других инфекций во время беременности не проводилось.
Джозамицин применяется в клинической практике с 1970 г. и в настоящее время является весьма популярным препаратом в лечении хламидиоза у беременных пациенток в России. В то же время нельзя не остановиться на практически полном отсутствии сведений о его эффективности и безопасности у данной категории пациенток. Так, при поиске в базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено всего 5 публикаций, касающихся применения джозамицина при беременности («Josamycin» [MESH] AND «Pregnancy» [MESH]) [35–39], причем одна статья посвящена описанию двух случаев нетипичного начала туляремии [37], а еще одна публикация – исходам у глубоко недоношенных детей с колонизацией дыхательных путей микоплазмами и уреаплазмами на фоне терапии джозамицином [39]. При «ручном» поиске по ссылкам в этих статьях не было обнаружено ни одного рандомизированного контролируемого исследования джозамицина при лечении инфекций у беременных женщин [40].
В публикации, представляющей результаты многолетнего (1980–1996 гг.) популяционного исследования потенциального тератогенного риска спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина, проведенного Венгерским Национальным центром эпидемиологии, которое нередко цитируется в качестве подтверждения безопасности применения джозамицина при беременности, авторы прямо указывают на то, что «данное исследование характеризуется недостаточной (точнее слабой) мощностью для определения тератогенного риска отдельных антибиотиков и необходимо проведение дальнейших исследований» [36]. Несмотря на то, что авторы использовали одну из наиболее крупных баз данных – базу данных Венгерской наблюдательной системы по врожденным аномалиям развития (HCCSCA), включавшую 22865 случаев и 38151 контроль, всего 6 (!) пациенток (4 случая и 2 контроля) получали джозамицин во время беременности. На основании таких единичных наблюдений просто невозможно сделать вывод о наличии или отсутствии тератогенного потенциала джозамицина, что и признают сами авторы публикации [36].
Несмотря на то, что джозамицин включен в Российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данных о его безопасности и эффективности у данной категории пациенток практически нет. При проведении поиска в Medline с использованием терминов «Джозамицин И Chlamydia trachomatis И беременность» («Josamycin»[Mesh] AND «Chlamydia trachomatis»[Mesh]) AND «Pregnancy»[Mesh]) были найдены ссылки всего на 2 публикации по данной проблеме. Первая публикация L. Fedele и соавт., датированная 1989 г., не содержит абстракта [35], во второй работе российских авторов А.А. Хрянина и О.В. Решетникова, опубликованной в журнале «Антибиотики и химиотерапия» (2007 г.), сделан вывод о том, что «джозамицин уступает азитромицину по ряду фармакологических параметров, комплаентности и безопасности, в связи с чем не должен использоваться у беременных женщин» [38]. Одна публикация выполнена австрийскими авторами и опубликована на немецком языке, датированная 1989 г., посвящена сравнению эффективности различных доз джозамицина при лечении хламидийной инфекции при беременности, но аспекты безопасности применения джозамицина в данном исследовании не учитывались и исходы беременности не отслеживались [41]. Исследования, выполненные российскими авторами [42, 43], показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90–100%), однако включали слишком малое число пациенток, что не позволяет оценить безопасность этого препарата для потомства при лечении инфекций во время беременности.
Категория безопасности джозамицина при беременности FDA не определена. В Регистре лекарственных средств России® (РЛС®, год последней корректировки – 2009) указано, что джозамицин «при введении беременным самкам мышей и крыс в период органогенеза в дозе 3 г/кг увеличивал показатели смертности и вызывал задержку роста плодов без признаков тератогенного действия» [44].
В целом, клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования данного препарата у беременных не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют достоверные данные о безопасности использования джозамицина во время беременности и, следовательно, нет оснований рекомендовать его для лечения инфекций у беременных женщин. Исходя из всего вышеперечисленного, весьма странным является тот факт, что в официальной инструкции к препарату «Вильпрафен» (Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России» 2011 г.) «разрешено применение [джозамицина] при беременности и в период лактации» [45]. Дополнение «…после врачебной оценки пользы/риска» внесено только в инструкцию к форме Солютаб (изменение в инструкции от 02.08.2011 г.). В соответствии с письмом ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития РФ №10879 от 22.11.2011 г. компании–производителю рекомендовано внести эти изменения в соответствующие разделы инструкции по применению всех форм джозамицина.
Что касается эритромицина, то данный природный макролид использовался в клинической практике более 60 лет. Несмотря на известные недостатки (фармакокинетические характеристики, лекарственные взаимодействия, нежелательные реакции) эритромицин (кроме эстолата), рассматривался как один из наиболее хорошо изученных и безопасных антибиотиков, в том числе и при применении у беременных женщин. Однако в 2005 г. были опубликованы результаты исследования потенциальной тератогенности эритромицина [46]. При анализе данных Шведского медицинского регистра рождаемости (Swedish Medical Birth Registry – SMBR) за период с июля 1995 г. по конец 2002 г. (677 028 детей, 666 046 родов), оказалось, что у детей, чьи матери принимали эритромицин на ранних сроках беременности (3 546 детей), отмечался повышенный риск возникновения врожденных аномалий развития (ОШ – 1, 24; 95% ДИ – 1, 01–1, 51). Увеличение риска было обусловлено повышением частоты возникновения аномалий сердечно–сосудистой системы (ОШ – 1, 92; 95% ДИ – 1, 37–2, 68). Кроме того, было выявлено повышение риска возникновения пилоростеноза у новорожденных, матери которых принимали эритромицин на ранних сроках беременности (относительный риск (ОР) – 3, 0; 95% ДИ – 1, 1–8, 5) [46].