Основные принципы лечения дисменореи – это фармакотерапия, направленная на нормализацию менструального цикла и снижение уровня простагландинов. При этом лечение должно быть строго индивидуализировано в зависимости от выявленных особенностей женского организма (характер боли, необходимость контрацепции, характер экстрагенитальных заболеваний) и эффективности предшествующей терапии.
Для уточнения диагноза рекомендуется проводить пробу с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). С целью проведения пробы чаще всего используется диклофенак в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней. Быстрое снижение выраженности боли после приема препарата с сохранением положительного эффекта в последующие дни наблюдается у больных с первичной дисменореей. Сохранение болей, несмотря на продолжающийся прием препарата, с ослаблением их интенсивности к 5–му дню пробы характерно для пациенток с эндометриозом. Если после приема первой таблетки выраженность болей уменьшается, но при дальнейшем выполнении пробы сохраняется на том же уровне, можно предположить воспалительный процесс гениталий. Отсутствие динамики болевых ощущений на протяжении всей пробы встречается при пороках гениталий, а также при хронических психосоматических нарушениях.
НПВП считаются патогенетически оправданным вариантом терапии больных с первичной дисменореей. Блокируя синтез простагландинов, препараты действуют на основной механизм возникновения боли. Эффективность НПВП составляет 77–80%. В качестве вспомогательного метода лечения НПВП могут применяться при воспалительных заболеваниях органов малого таза. В последнее время рекомендуется использование нимесулида – селективного блокатора циклооксегеназы–2, позволяющего избежать большинства побочных эффектов неселективных НПВП. Дозировки и кратность приема зависят от выбора препарата. НПВП назначаются за 2–3 дня до появления болезненных симптомов (профилактическая схема) либо при появлении болей (симптоматическая схема). Длительность приема препарата с целью лечения дисменореи обычно не превышает 7 дней.
Для лечения первичной дисменореи чаще всего используют спазмолитики (Но–шпа), блокаторы кальциевых каналов, неспецифические анальгетики, аналоги гонадотропин–рилизинг–гормонов и препараты магния (Магне В6 и Магне В6 форте).
Препараты, относящиеся к группе спазмолитиков, являются одними из самых востребованных и назначаемых врачами различных специальностей. Дисфункция гладкомышечных клеток внутренних органов лежит в основе как хронического, так и острого болевого синдрома, различных заболеваний органов пищеварения, мочевыводящей системы, органов малого таза [1, 2]. Наиболее частой причиной развития боли при патологии внутренних органов, имеющих слой гладкомышечных клеток, является их избыточное сокращение. Симптомы спастической дисфункции органов пищеварения встречаются в 30% случаев при отсутствии органического поражения желудка или кишечника, что обусловливает частое самостоятельное (без врачебного назначения) применение спазмолитических препаратов. Широкое применение препаратов этой группы диктует необходимость постоянно напоминать об их клинической фармакологии, особенно о свойствах и переносимости во избежание как недооценки, так и переоценки лечебных возможностей.
Важно, что, ликвидируя или предотвращая спазмы гладкой мускулатуры, спазмолитики хотя и оказывают выраженное анальгетическое действие, нормализуя функционирование органа, но при этом не вмешиваются в механизмы боли. В отличие от ненаркотических и опиоидных анальгетиков они не представляют существенной угрозы «стирания» симптоматики при тяжелом органическом поражении (маскирование картины и затруднение в верификации диагноза).
Процесс сокращения мышечной клетки определяется концентрацией ионов кальция в ее цитоплазме, попадающих из внеклеточного пространства через кальциевые (медленные) каналы клеточных мембран. Другой источник кальция – внутриклеточные депо, в большей степени представленные в гладкой мускулатуре толстой кишки и значительно меньше – в тонкой кишке, в том числе 12–перстной. Высвобождение этой фракции ионов кальция приводит к фазовому сокращению мышечной клетки [3]. Одним из наиболее распространенных медиаторов, влияющих на процесс мышечного сокращения, является ацетилхолин. При его взаимодействии с мускариновыми холинорецепторами (М–холинорецепторами) происходит открытие натриевых каналов, вход ионов натрия в клетку и, как следствие, деполяризация мембраны. Деполяризация, в свою очередь, приводит к открытию кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки, повышению его внутриклеточной концентрации и мышечному сокращению. Активация ацетилхолином М–холинорецепторов приводит к повышению тонуса, сокращению гладкомышечной клетки, а блокада – к снижению тонуса и расслаблению гладкомышечной клетки, что лежит в основе назначения в качестве спазмолитиков М–холиноблокаторов [4, 5].
Описанные выше механизмы регуляции концентрации кальция внутри мышечной клетки, которые нарушаются при патологических условиях и приводят к спазму гладкомышечных клеток внутренних органов, подразумевают наличие нескольких мишеней фармакологического воздействия [7–9]: блокада нейротропного воздействия, то есть блокирование эффекта ацетилхолина на М–холинорецептор (атропин, гиосцина бутилбромид); торможение активности ФДЭ IV (дротаверин (Но–шпа)); блокада входа ионов кальция (блокаторы кальциевых каналов); блокада выхода кальция из внутриклеточных депо (мебеверин).
Ингибиторы фосфодиэстеразы (иФДЭ). На подавлении активности ФДЭ IV основан эффект традиционных широко применяемых спазмолитиков, таких как дротаверин (Но–шпа). Таким образом, одним из необходимых условий сокращения мышечного волокна является высокая активность ФДЭ, а для расслабления – наоборот, нужна ее низкая активность. По данным экспериментальных исследований установлено около 7 различных семейств ФДЭ. Гидролиз цАМФ в клетках гладких мышц внутренних органов (матки, желудочно–кишечного тракта – ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеточников, сосудов), а также клетках других тканей (секреторные клетки, центральная нервная система и т.д.) происходит главным образом при помощи фермента ФДЭ IV типа.
Механизм выраженного спазмолитического действия препарата реализуется за счет селективного ингибирования фосфодиэстеразы IV. Но–шпа, наряду со спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру матки, обладает и сосудорасширяющим эффектом, улучшает кровоснабжение тканей, устраняет ишемию, что в целом способствует купированию боли при дисменорее. Важно и то, что избирательность действия ингибиторов ФДЭ отражается в реализации системных эффектов, в частности со стороны сердечно–сосудистой системы. В кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов представлена преимущественно ФДЭ III типа. Ингибирование этого изофермента повышает уровень цАМФ и внутриклеточной концентрации Са2+ в миокардиоцитах, что вызывает ряд элетрофизиологических эффектов, включая положительный инотропный эффект, и может быть причиной развития аритмий. В отличие от других ингибиторов ФДЭ (папаверина), селективность препарата Но–шпа в отношении ФДЭ IV минимизирует кардиоваскулярный эффект. Серьезных побочных эффектов, связанных с применением препарата, в проведенных исследованиях не выявлено. Общая частота побочных эффектов, в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения, не превышает 0, 9%. По сравнению с НПВП препарат имеет меньше противопоказаний и лекарственных взаимодействий, а выраженность его спазмолитического эффекта на гладкую мускулатуру матки превосходит другие спазмолитические препараты [19]. Поскольку ФДЭ IV представлена в гладкомышечных клетках по всей длине кишечника, желче– и мочевыводящих путей, то ее блокада дротаверином (Но–шпа) оказывает универсальное спазмолитическое действие, независимо от степени контракции или причины, ее вызвавшей. Дротаверин, в отличие от гиосцина бутилбромида и других миотропных спазмолитиков, обладает противоотечным и антивоспалительным эффектами (ФДЭ IV типа активно участвует в процессе развития воспаления). Терапевтическая концентрация дротаверина в плазме при приеме внутрь наблюдается в течение 45 мин. После однократного перорального приема 80 мг максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч, а биодоступность при приеме внутрь составляет 60%. Препарат хорошо проникает в различные ткани, метаболизируется (окисляется) почти полностью до монофенольных соединений, метаболиты быстро конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 16 часов. Около 60% дротаверина при пероральном приеме выделяется через ЖКТ и до 25% с мочой. Наличие лекарственной формы как для энтерального, так и парентерального введения делает возможным широкое использование препарата при различной степени выраженности боли.
В связи с этим ряд исследований проводился с целью изучения эффективности и безопасности дротаверина (Но–шпа) в лечении дисменореи. В 4–летнем проспективном исследовании оценивалась эффективность использования дротаверина у 1400 пациенток с гинекологическими заболеваниями (нарушениями менструаций, воспалением органов гениталий, овуляционной болью и т.д), в том числе у 175 женщин с дисменореей. Препарат Но–шпа применялся в виде инъекций или перорально в дозе 120 мг/сут. Эффективность препарата Но–шпа у больных дисменореей была отмечена в 57, 1% наблюдений [10, 16]. Суммарная эффективность Но–шпы при различных гинекологических заболеваниях составила 81%. Следует отметить, что суточная доза препарата может составлять 240 мг.
В ретроспективном исследовании изучалась эффективность спазмолитического действия препарата Но–шпа у 358 женщин с заболеваниями репродуктивной системы (главным образом, дисменореей) [12, 17]. Препарат вводили внутримышечно или внутривенно в дозах 40 мг (65%) и 80 мг (29%). У 85% больных отмечено полное купирование боли, у 10% – частичное; у 85% пациенток эффект отмечался в течение 30 мин.