Применение амоксициллина/клавуланата в педиатрической практике: актуальные вопросы
Дронов И.А.
Амоксициллин/клавуланат (Ко–амоксиклав) – ингибиторозащищенный β–лактамный антибиотик, который с успехом используется в клинической практике уже более 30 лет. За это время накоплены многочисленные данные по применению препарата при различных бактериальных инфекциях: в научной литературе представлены результаты нескольких сотен рандомизированных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности Ко–амоксиклава. При этом самую большую долю составляют публикации, касающиеся применения препарата при инфекции респираторной системы у детей. Однако несмотря на длительное и всестороннее изучение появляются все новые вопросы, связанные с применением Ко–амоксиклава. Они касаются в большинстве случаев режима применения препарата – соотношения компонентов в препарате, лекарственной формы, разовой дозы, кратности применения, длительности курса лечения и др. Появление новых спорных вопросов связано с изменением чувствительности возбудителей инфекции к антибактериальным препаратам.
На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлено несколько лекарственных форм Ко–амоксиклава (таблетки, покрытые оболочкой, растворимые таблетки, порошок для приготовления пероральной суспензии, порошок для приготовления инъекционного раствора) с принципиально различными вариантами соотношения действующих веществ (2:1, 4:1, 7:1, 14:1, 16:1). Естественно, что для практического врача, особенно педиатра, возникает ряд вопросов:
− какое именно лекарственное средство, содержащее Ко–амоксиклав, назначить конкретному пациенту?
− какую форму препарата выбрать для ребенка?
− в каком режиме применять препарат?
Для правильного ответа на данные вопросы требуются знания, касающиеся как самого препарата (эффективность, безопасность, фармакокинетика и др.), так и вопросов клинической микробиологии (чувствительность возбудителей инфекции к препарату).
Амоксициллин является производным другого антибиотика – ампициллина, и вместе они составляют подкласс аминопенициллинов – полусинтетических антибиотиков из класса пенициллинов. Как и другие β–лактамы, аминопенициллины обладают бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины обладают активностью в отношении грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, пенициллин–чувствительных стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грамотрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных бактерий семейства кишечных), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов [1, 2]. Спектр активности амоксициллина и ампициллина практически не отличается, но амоксициллин обладает существенно лучшей фармакокинетикой, которая обеспечивает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. При пероральном использовании биодоступность амоксициллина составляет более 75% и не зависит от приема пищи, тогда как у ампициллина биодоступность составляет менее 40% и существенно снижается при одновременном приеме пищи [1, 2].
Очевидным недостатком аминопенициллинов является их полная беззащитность перед любыми β–лактамазами. В настоящее время аминопенициллины потеряли свое значение в лечении многих инфекций в связи с формированием резистентности у возбудителей, прежде всего в результате продукции β–лактамаз, вызывающих ферментативную инактивацию антибиотиков [1, 3]. На данный момент аминопенициллины полностью утратили значение в лечении инфекций, вызванных стафилококками и бактериями семейства кишечных, так как подавляющее большинство штаммов продуцируют β–лактамазы. Также принципиальное значение для клинической практики имеет увеличение в последние годы доли β–лактамаз–продуцирующих штаммов H. influenzae [1, 2].
Эффективным методом преодоления резистентности бактерий, обусловленной продукцией β–лактамаз, является применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β–лактамаз – соли клавулановой кислоты, сульбактам, тазобактам и другие. Ингибиторы по химической структуре также являются β–лактамами, которые не обладают собственной антимикробной активностью (или имеют ограниченную активность), но нейтрализуют ферменты бактерий путем «самопожертвования», таким образом защищая антибиотик от гидролиза. Применение комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибитором β–лактамаз приводит к восстановлению активности антибиотика против многих штаммов бактерий со вторичной резистентностью, обусловленной продукцией β–лактамаз – метициллинчувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, многих бактерий семейства кишечных и других. Но, кроме того, комбинация амоксициллина с клавуланатом обладает активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов, имеющих природную резистентность к аминопенициллинам (за счет стабильной продукции β–лактамаз) – Klebsiella spp., Bacteroides spp. и некоторых других. Оба компонента Ко–амоксиклава создают высокие концентрации во многих органах и тканях, где реализуется бактерицидный эффект препарата [1–3].
В связи с неуклонным ростом числа резистентных штаммов бактериальных возбудителей инфекции в последние годы происходит изменение структуры назначаемых антибиотиков. Показательно проведенное в США фармакоэпидемиологическое исследование, в котором сравнили применение антибиотиков в амбулаторных условиях по поводу респираторных инфекций в 1995–1996 и 2005–2006 гг. Общее число назначений антибактериальных препаратов за 10 лет сократилось, что, очевидно, связано с введением универсальной вакцинации против пневмококковой инфекции для детей раннего возраста. В частности, частота назначения пенициллинов в целом снизилась на 31%.
Но, при этом, если назначение амоксициллина существенно уменьшилось (на 33%), то назначение Ко–амоксиклава не только не уменьшилось, но и несколько возросло (на 14%) [4]. Во Франции в детских отделениях неотложной помощи в 2005–2009 гг. назначение амоксициллина/клавуланата составило 50% от общего числа случаев назначения антибиотиков по поводу респираторной инфекции [5]. Анализ данных применения антибиотиков в амбулаторных условиях в 33 странах Европы показал, что за 13 лет (1997–2009 гг.) частота применения Ко–амоксиклава увеличилась в большинстве стран, и в среднем увеличение было более чем в 2 раза [6]. Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России, также свидетельствуют об увеличении использования ингибиторозащищенных пенициллинов, прежде всего Ко–амоксиклава [7].
В настоящее время основными показаниями для применения Ко–амоксиклава в педиатрической практике являются [1, 8]:
− стрептококковый тонзиллофарингит – в качестве альтернативного препарата при рецидивах заболевания или неэффективности пенициллина;
− острый средний отит – в качестве препарата выбора;
− гнойный риносинусит – в качестве препарата выбора;
− внебольничная пневмония – в качестве препарата выбора у детей от 3 мес. до 5 лет и в качестве альтернативного препарата у детей старше 5 лет;
− острый цистит и обострение хронического цистита – в качестве препарата выбора;
− острый пиелонефрит и обострение хронического пиелонефрита – в качестве препарата выбора.
Кроме того, препарат рекомендуется использовать при инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, одонтогенных инфекциях, заглоточном абсцессе, обострении хронического бронхита, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях малого таза, а также в качестве средства для периоперационной профилактики [1, 2].
Поскольку наиболее частыми показаниями для использования Ко–амоксиклава у детей являются инфекции респираторной системы, то именно они требуют детального рассмотрения. Широкое использование препарата обусловлено тем, что среди пероральных антибиотиков, рекомендованных для лечения респираторных инфекций у детей (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, линкозамиды), Ко–амоксиклав обладает наибольшей активностью в отношении типичных возбудителей бактериальных респираторных инфекций.
Препаратом выбора при стрептококковом тонзиллофарингите остается пенициллин, поскольку Streptococcus pyogenes (β–гемолитический стрептококк группы А – БГСА) всегда чувствителен к β–лактамам in vitro. В то же время применение макролидов ограниченно в связи с резистентностью к ним БГСА, которая в России составляет около 8% [8]. Однако клиническая эффективность пенициллина отмечается далеко не всегда, что связано прежде всего с продукцией β–лактамаз ко–патогенными бактериями ротоглотки (стафилококки, анаэробы). Еще одной причиной неэффективности пенициллина является низкая комплаентность 10–дневного курса лечения, который требуется для эрадикации БГСА и предотвращения развития поздних осложнений (острая ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит). В доказательных клинических исследованиях установлено, что при рецидивирующем тонзиллофарингите у детей Ко–амоксиклав (20–40 мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин в течение 10 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности пенициллин (40–60 мг/кг в сутки в течение 10 дней) [9], а при остром тонзиллофарингите у детей сокращенный курс Ко–амоксиклава (5 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности стандартный курс пенициллина (10 дней) и сокращенный курс кларитромицина (5 дней) [10].
Препаратами выбора при остром среднем отите и бактериальном риносинусите у детей в настоящее время являются амоксициллин и Ко–амоксиклав. Преимуществом ингибиторозащищенного препарата является активность в отношении штаммов, продуцирующих β–лактамазы, – H. influenzae и M. catarrhalis, являющихся наряду с S. pneumonia основными возбудителями данных заболеваний [1, 8]. В научной литературе представлены многочисленные рандомизированные исследования, в которых была оценена эффективность Ко–амоксиклава (преимущественно в дозе 40 мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин) при остром среднем отите у детей.