Некоторые особенности применения жаропонижающих препаратов у детей
Барсукова М.В., Ключников С.О.
Организм человека, являясь гомойотермным, строго контролирует температуру тела, что исключает существенные метаболические сдвиги. Но в чрезвычайных условиях, в попытке быстрее прожить болезненный или травматический период организм человека искусственно поднимает температуру тела и ускоряет метаболизм. Этот процесс называется лихорадкой и отражает общее ускорение жизнедеятельности.
Лихорадку следует отличать от другого случая повышения температуры тела – перегревания. Перегревание, или гипертермия есть результат декомпенсации механизмов гомойотермности при стойкой недостаточности теплоотдачи по отношению к теплопродукции, что приводит к патологическому повышению температуры. Гипертермия может быть экзогенной (при воздействии на организм физических и химических факторов, затрудняющих теплоотдачу или активирующих теплопродукцию), а также эндогенной, обусловленной прямым повреждением гипоталамуса и митохондриальными нарушениями [1].
Гипертермия формируется без первичного воздействия каких–либо сигналов на иммунную систему, хотя в процессе ее развития образуются и действуют те же медиаторы воспаления, что и при лихорадке. Начавшееся как экзогенное, любое перегревание в фазу декомпенсации приобретает смешанный характер за счет присоединения эндогенного компонента, так как при срыве компенсаторных механизмов разогрев тела ускоряет метаболическую продукцию эндогенного тепла. Перегревание не может длиться долго, поскольку приводит к необратимым нарушениям водно–электролитного гомеостаза, интенсивной денатурации протеинов. Денатурация факторов свертывания и белков эритроцитов ведет к геморрагическому синдрому и гемолизу. При температуре 42, 2°С нарушается работа нейронов (развивается некробиоз). Крайняя степень декомпенсированного перегревания носит название теплового удара. Температура 43, 3°С при перегревании считается летальной [1].
В патогенезе гипертермии, кроме повышения температуры, важны: обезвоживание и нарушение солевого баланса; нарушение кровообращения; гипоксия. Ни одно из этих расстройств не наблюдается при нормэргическом протекании лихорадки (в отсутствие сопутствующих ей патологических процессов).
В отличие от гипертермии лихорадка может длиться достаточно долго, нанося минимальный и обратимый ущерб гомеостазу, так как ее механизмы экономны и основаны на временном смещении равновесия теплопродукции и теплоотдачи с последующим его восстановлением на новом уровне.
Лихорадка – это этиологически неспецифический и патогенетически единый процесс, пусковыми сигналами для реализации которого служат пирогены (экзогенные – компоненты инфекционных возбудителей, эндогенные – цитокины самого организма) [1]. Суть лихорадки состоит в таком ответе аппарата терморегуляции гомойотермного организма, который характеризуется временным смещением установочной точки температурного гомеостаза на более высокий уровень при сохранении механизмов терморегуляции. Система терморегуляции обеспечивает поддержание на постоянном уровне температуры теплового ядра (головной мозг, грудная и брюшная полость, таз), тогда как температура термической оболочки организма (кожа, слизистые, подкожно–жировая клетчатка, поверхностные мышцы) зависит от температуры ядра.
Напомним, что измерение температуры поверхности тела, впервые поставленное на систематическую основу немецким врачом ХIХ века К. Вундерлихом, стало самым популярным клинико–лабораторным тестом. Нормальные показатели температуры в любой точке поверхности тела варьируют. Подмышечная температура у здоровых взрослых людей находится в пределах 36, 4–37, 2°С, оральная – 37, 2–37, 7°С, ректальная и вагинальная – 36, 6–37, 9°С [1]. У детей подмышечная температура во многом зависит от состояния кожных покровов и тонуса сосудов подкожной клетчатки, что определяется различными фоновыми состояниями. Суточный ритм температуры тела имеет минимум между 5 и 6 часами утра и максимум – ровно через 12 часов. Суточный ритм сохраняется при лихорадке, но исчезает при перегревании [1].
Температурный гомеостаз основывается на динамическом равновесии скорости теплопродукции и скорости теплоотдачи. Теплопродукция меняется в зависимости от мышечной работы и интенсивности метаболизма в органах теплового ядра. Теплоотдача складывается как сумма потерь тепла через термооболочку несколькими путями: конвекцией, кондукцией, испарительной и радиационной теплоотдачей.
Система центрального контроля температуры тела является самой эффективной из всех регуляторных систем, основанных на принципе обратной связи. Терморегуляционные центры расположены в гипоталамусе. Преоптическая область переднего гипоталамуса содержит термочувствительные серотонинэргические нейроны (термосенсоры), реагирующие на температуру омывающей их крови. Большая их часть возбуждается теплом, некоторые – холодом. Холодовые нейроны имеются, кроме гипоталамуса, в перегородке и ретикулярной формации среднего мозга. В заднем гипоталамусе, возле сосцевидных тел находятся норадренэргические нейроны, принимающие информацию от периферических термосенсоров о температуре кожи и некоторых внутренних органов. На периферии в коже находятся в основном холодовые рецепторы. Периферические внутриорганные терморецепторы также, как правило, холодовые. Центры переднего гипоталамуса, чувствительные к температуре крови, контролируют эффекторные механизмы теплоотдачи; центры заднего гипоталамуса, принимающие периферическую термосенсорную информацию, контролируют теплопродукцию. В преоптической части переднего гипоталамуса имеются скопления холинэргических нейронов – генераторов стандартного сигнала сравнения для термосенсоров. Над ними расположен сосудистый орган концевой пластинки, в области которого гематоэнцефалический барьер высокопроницаем. Именно через это окно цитокины и другие регуляторы могут вмешиваться в температурный контроль и влиять на положение «установочной точки» температурного гомеостаза – температуру самого гипоталамуса (приблизительно 37, 1°С), при которой теплопродукция и теплоотдача в организме уравновешены.
Эффекторные влияния на теплопродукцию осуществляются гипоталамусом через управление сократительным термогенезом (мышечная дрожь и другие формы мышечной активности) и несократительным термогенезом (интенсификация метаболизма за счет симпато–адреналовой реакции и гиперфункции щитовидной железы).
Установлено, что у взрослых механизм подъема температуры при лихорадке предусматривает в основном ограничение теплоотдачи. У грудных детей наиболее значимую роль играет усиление недрожательного термогенеза в буром жире (расположен в комочках Биша, межлопаточной области, в средостении, вдоль аорты и крупных сосудов, вдоль позвоночника и симпатического ствола, в брюшной полости, за грудиной, вокруг почек и надпочечников; быстро истощается к окончанию неонатального периода) и в других органах под катехоламиновым влиянием. Подогрев области спинального осциллятора теплой кровью, оттекающей от соседней бурой жировой клетчатки, предупреждает дрожь. Лихорадка для ребенка – более энергоемкий процесс, чем для взрослого, поэтому маленькие дети при лихорадке быстро худеют. Интенсивный липолиз повышает риск кетоацидоза и усугубляет клинические проявления лихорадки [1–5].
Повышение температуры тела у детей чаще всего наблюдается при различных инфекционно–воспалительных заболеваниях. Необходимо при этом помнить, что повышение температуры тела при этих состояниях является неспецифической защитной реакцией организма, в конечном счете активизирующей систему иммунитета. Под влиянием какого–либо инфекционного агента происходит активация факторов врожденного иммунитета, в первую очередь фагоцитирующих клеток. В фагоцитах увеличивается образование эндогенного пирогена, по своей природе относящегося к белкам, среди которых активные полипептиды с относительной молекулярной массой 13 000–20 000 получили название интерлейкин–1 (ИЛ–1). Известно, что ИЛ–1 активизирует секрецию целого ряда веществ, таких как простагландины, амилоды А и Р, С–реактивный белок, гаптоглобин, церулоплазмин и др. Под действием ИЛ–1 повышается эффективность фагоцитоза, возрастает цитотоксическая активность натуральных киллеров, усиливается пролиферация Т–лимфоцитов–хелперов и инициируется продукция целого ряда цитокинов, например, гамма–интерферона. Под влиянием ИЛ–1, кроме того, усиливается пролиферация и дифференцировка В–лимфоцитов, стимуляция секреции антител и экспрессии мембранного Ig–рецептора. Резюмируя сложные патобиохимические изменения, можно сделать вывод, что защитный эффект лихорадки при инфекционном воспалении заключается в активизации факторов врожденного иммунитета, способствующих в последующем формированию полноценного адаптивного иммунного ответа [2].
В развитии лихорадочных состояний выделяют следующие периоды [1]:
Statum incrementi (первая стадия лихорадки) при типичном течении и средней тяжести длится не более 3–4 часов от запуска метаболических процессов.
Statum fastigii (стадия стояния температуры, акматическая фаза) – означает, что новая установочная точка достигнута. На высоте этой стадии терморегуляция осуществляется по механизмам, аналогичным норме. Теплопродукция и теплоотдача уравновешены, больному ни жарко, ни холодно; кожные сосуды расширены, температура кожи увеличилась, озноб и дрожь исчезли; дыхание учащено; диурез снижен. По высоте температуры во время этой фазы различают лихорадку субфебрильную (до 38°С), слабую (до 38, 5°С), умеренную (до 39°С), высокую (до 41°С), гиперпиретическую (выше 41°С). Длительность акматической фазы может варьировать от нескольких часов до нескольких недель.
Statum decrementi (стадия угасания, падения температуры) наступает при исчерпании экзогенных пирогенов, прекращении продукции эндогенных и под действием естественных или ятрогенных антипиретиков. В эту стадию резко усиливается теплоотдача, так как установочная точка смещается вниз, а кожная температура и температура крови воспринимаются гипоталамусом как повышенные. Стимулируется интенсивное потоотделение, перспирация и диурез. Падение температуры может быть постепенным, литическим (в течение нескольких суток) и быстрым, критическим (за 1–2 часа), при этом резкое расширение кожных кровеносных сосудов может осложниться коллапсом. Однако в настоящее время классический цикл из 3 фаз характерен для нелеченной лихорадки и наблюдается редко.