Григорьев Д.В.
Псориаз – это опосредованное иммунной системой полигенное кожное заболевание. Разнообразные средовые факторы пуска, например травма, инфекция или лекарства, могут вызывать развитие болезни у предрасположенных лиц. Псориаз является системным заболеванием, при котором у 20–30% больных имеется или разовьется псориатический артрит, имеется повышенный относительный риск метаболического синдрома и атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы. Кроме того, псориаз значительно влияет на качество жизни пациентов, и в анкетах больные указывают, что современные способы лечения, хотя часто эффективные, не обеспечивают достаточного длительного решения.
В последних обзорах сообщается, что уровень распространенности псориаза составляет 2% в мировой популяции, при этом 2/3 больных страдают легким поражением кожи и 1/3 имеют более тяжелое поражение. При этих обстоятельствах псориаз является важной медико-социальной проблемой, и поиск новых способов лечения этого недуга по-прежнему актуален.
Я хочу поделиться опытом комбинированного лечения больных псориазом с помощью широкополосной средневолновой фототерапии и метотрексата. Фототерапия в течение длительного времени, и тем более в настоящее время, использовалась в комбинации как с местными, так и с системными средствами. Целью таких комбинаций является общее повышение эффективности лечения, а также снижение доз или количества применений каждого способа лечения. В рассматриваемом случае – снижения кумулятивной дозы метотрексата и общей дозы УФИ.
Различные виды фототерапии являются первой линией терапии больных среднетяжелым и тяжелым псориазом. УФБ-фототерапией называется применение искусственного УФБ-излучения без дополнительного использования экзогенных фотосенсибилизаторов. УФ-излучение поглощается эндогенными хромофорами и фотохимические реакции, вовлекающие эти абсорбировавшие биомолекулы, опосредуют целый ряд биологических эффектов, в конечном итоге ведущих к терапевтическому результату.
Самым важным хромофором для УФБ является ядерная ДНК, и абсорбция УФИ нуклеотидами вызывает формирование ДНК-фотопродуктов, главным образом пиримидиновых димеров. Воздействие УФБ подавляет синтез ДНК и, таким образом, используется, чтобы подавить ускоренный синтез ДНК, обнаруженный в псориатических эпидермальных клетках. УФБ также стимулирует экспрессию гена опухолевой супрессии р53, а это может приводить либо к остановке клеточного цикла (давая возможность репарации ДНК), либо к апоптозу кератиноцитов («обожженные клетки»), если повреждение ДНК слишком тяжелое, чтобы быть восстановленным.
УФИ вызывает секрецию простагландинов и цитокинов. Например, интерлейкин-1 и интерлейкин-6, по-видимому, играют важные роли в появлении симптомов УФ-фототоксичности и иммуносупрессии соответственно. Однако эти ответные реакции, возможно, оказываются в равной степени важны для терапевтической эффективности.
Также существуют все новые доказательства, что УФ-излучение может оказывать воздействие на внеядерные мишени, локализованные в цитоплазме и клеточной мембране. Эти мишени включают рецепторы клеточной поверхности, киназы, фосфатазы и факторы транскрипции. При псориазе как эпидермальные кератиноциты, так и лимфоциты кожи могут стать мишенью УФБ. Иммуносупрессия, изменение цитокиновой секреции и остановка клеточного цикла – все может способствовать подавлению активности болезни в псориатических бляшках.
Показаниями для широкополосной УФБ-терапии является средней степени тяжести и тяжелый псориаз, причем каплевидный псориаз и бляшки с минимальной инфильтрацией благоприятно и быстро отвечают на лечение, а хронический бляшечный псориаз с выраженной инфильтрацией более устойчив.
Я не применяю фототерапию при генетических заболеваниях, характеризующихся повышенной фоточувствительностью или повышенным риском развития рака кожи; при 1-м фототипе кожи; фоточувствительных дерматозах и одновременном применении общих или местных фототоксических препаратов; витилиго, анамнестических сведениях о контакте с мышьяком, ионизирующей радиацией или чрезмерной фототерапии; одновременном применении циклоспорина; при анамнестических сведениях о перенесенном раке кожи, атипических меланоцитарных невусах; эпилепсии и недостаточной приверженности лечению.
Ближайшими побочными эффектами фототерапии являются эритема, сухость кожи с зудом, редко – образование пузырей и повышенная частота рецидивирующей герпес-вирусной инфекции. Отдаленными побочными эффектами являются фотостарение кожи и канцерогенез. Однако современные исследования на больших группах пациентов, пролеченных УФБ-фототерапией, не выявили повышенной частоты развития базалиомы, плоскоклеточного рака кожи и меланомы.
При самостоятельном применении широкополосная УФБ-фототерапия обычно применяется в комбинации с местными препаратами – топическими стероидами или предпочтительнее с кальципотриолом, либо цинка пиритионом, а также с увлажняющими средствами, например увлажняющей эмульсией для лица и тела Топикрем. Сеансы фототерапии проводятся 3–5 раз/нед., курс лечения составляет от 20 до 30 сеансов, т.е. весь цикл лечения длится от 7 до 10 нед., кумулятивная доза УФБ составляет от 7, 0–10, 5 до 15, 5–16, 0 Дж/см2. В течение года более 2 курсов не применяется; в случае часторецидивирующего течения псориаза применяется поддерживающее лечение – 2 раза в нед. 1 мес. после завершения основного курса и 1 раз в нед. во 2-й месяц. Назначается последняя эффективная доза УФБ.
Метотрексат является препаратом первой линии системного лечения псориаза из-за его эффективности при тяжелом заболевании и всех клинических вариантах псориаза. Основными показаниями для его применения являются тяжелые формы заболевания – хронический бляшечный псориаз, поражающий более 15–20% поверхности тела, или нарушение трудовой или социальной функции; пустулезный псориаз (локализованные и генерализованные формы); псориатическая эритродермия; артропатический псориаз (средней степени тяжести и тяжелый); тяжелый псориаз ногтей, а также псориаз, не отвечающий на местное лечение, фототерапию и/или ретиноиды.
Механизм действия метотрексата связан с блокированием фермента тетрагидрофолатредуктазы, который преобразует дигидрофолат в тетрагидрофолат, т.к. метотрексат является аналогом фолиевой кислоты. Тетрагидрофолат является необходимым кофактором синтеза тимидилата и пуриновых нуклеотидов, которые в свою очередь требуются для синтеза ДНК и РНК. Метотрексат конкурентно ингибирует тетрагидрофолатредуктазу, хотя это ингибирование может быть частично ослаблено сопутствующим назначением фолиевой кислоты. Также метотрексат частично влияет на обратимое ингибирование тимидилатсинтетазы, подавляя деление клеток в S-фазе.
Хотя первоначально полагали, что метотрексат подавляет пролиферацию кератиноцитов, более вероятно, что метотрексат подавляет синтез ДНК в иммунологически активных клетках. Также метотрексат уменьшает воспаление посредством других механизмов. Ингибируя аминоимидокарбоксиамидо-рибонуклеотид трансформилазу, метотрексат увеличивает локальную тканевую концентрацию сильного противовоспалительного медиатора аденозина. Ингибируя метионинсинтазу, метотрексат уменьшает выработку провоспалительного медиатора S-аденилметионина.
Метотрексат противопоказан при нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин.); тяжелой анемии, лейкопении и/или тромбоцитопении; значительном нарушении функции печени, активном или недавно перенесенном гепатите, тяжелом фиброзе или циррозе печени, чрезмерном употреблении алкоголя; одновременном применении гепатотоксичных препаратов или препаратов, повышающих плазменный уровень метотрексата; значительном ослаблении функции легких; беременности и лактации, планировании беременности (необходима контрацепция во время лечения и не менее 3 мес. после окончания беременности как мужчинам, так и женщинам); синдромах иммунодефицита; тяжелых и активных инфекциях; гастрите и активной язве желудка; одновременной лучевой терапии; плевральном выпоте и асците; повышенной чувствительности к метотрексату; при недостаточной приверженности лечению.
Частыми субъективными симптомами при лечении метотрексатом являются тошнота, рвота, боли в животе, усталость, головная боль, редко – ослабление полового влечения и снижение памяти. Со стороны кожи и слизистых оболочек могут наблюдаться эрозии во рту, алопеция, болезненность и/или некроз бляшек из-за передозировки, отсроченная фототоксичность (будет обсуждена ниже) и редко – крапивница, отек Квинке и васкулит. Метотрексат может вызывать лейкопению, анемию и тромбоцитопению; гепатит и цирроз печени; интерстициальный пневмонит; врожденные дефекты развития – отсутствие пальцев и дефекты черепа; лечение метотрексатом является фактором риска развития плоскоклеточного рака кожи у пациентов, леченных ПУВА-терапией, а у пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск лимфомы. Однако на больших группах больных псориазом показано, что риск развития злокачественных опухолей у них не увеличен. Также метотрексат может вызывать развитие оппортунистических инфекций (например, диссеминированного опоясывающего лишая) или идиосинкразию – панцитопению, тяжелую пневмонию и кровоизлияние в слизистую оболочку ЖКТ (при лечении полными дозами в самом начале курса). Необычными реакциями на метотрексат являются остеопатия, желудочковые аритмии, снижение порога эпилептических припадков.
При проведении лечения метотрексатом в качестве монотерапии после тестовой дозы 5 мг обычно назначается в зависимости от эффективности и переносимости от 7, 5 до 15 мг/нед., реже – до 20–25 мг/нед. В случае псориатического артрита недельная доза метотрексата должна составлять не менее 10 мг/нед. Для уменьшения токсичности применяется фолиевая кислота 1–2 мг/сут.