При лечении метотрексатом улучшение обычно начинается на 1–4-й нед. лечения, полный терапевтический эффект достигается у большинства больных к 10–12 нед. лечения, иногда позже. В случае необходимости лечение метотрексатом для сохранения ремиссии можно проводить неопределенно долго, время от времени снижая дозу метотрексата до минимальной поддерживающей на 2, 5–5, 0 мг 1 раз в 3–4 нед. Важно помнить, что при достижении кумулятивной дозы метотрексата в 1500 мг необходима биопсия печени либо неинвазивная диагностика, например, тест Фиброметр для оценки токсического действия метотрексата на печень и возможности развития фиброза или цирроза печени.
В клинической практике продолжительность лечения метотрексатом в дозе 7, 5 мг/нед. на протяжении 50 мес. будет безопасной с точки зрения достижения кумулятивной дозы.
Для проведения комбинированной терапии псориаза методом широкополосной средневолновой фототерапии и метотрексатом с учетом противопоказаний к обоим способам лечения подбирались больные с тяжелым хроническим бляшечным псориазом с поражением более 15% поверхности кожи или поражением косметически важных областей кожи, например тыльной поверхности кистей или лица; больные псориазом средней степени тяжести, не ответившие должным образом на фототерапию и местное лечение и с сильноинфильтрированными бляшками.
Существует несколько клинических ситуаций комбинирования УФВ-фототерапии и метотрексата. Например, курс широкополосной средневолновой фототерапии можно назначить больному, уже получающему метотрексат, но не достигшему требуемого уровня улучшения на определенной дозе последнего; в этом случае цель комбинации – повысить эффективность лечения, не повышая дозы метотрексата.
Второй вариант возникает, когда курс фототерапии не позволяет достигнуть требуемого уровня улучшения или выздоровления в ожидаемые сроки, в этом случае метотрексат назначается во время проведения курса фототерапии.
Третий вариант – изначально запланированная комбинация метотрексата и УФБ-фототерапия. В этом случае больной принимает метотрексат трижды и после этого начинается курс фототерапии.
Целью данной комбинации является уменьшение кумулятивных доз как УФИ, так и метотрексата. При этом основной проблемой комбинации может стать так называемая «анамнестическая реакция», которая проявляется в виде генерализованной фототоксической реакции у больного, получающего УФБ-терапию и метотрексат. Однако такая реакция может наблюдаться и от естественного солнечного облучения, поэтому может возникнуть у больного на терапевтических дозах УФИ и наиболее вероятно возникает у пациентов, получивших солнечные ожоги в прошлом. В любом случае это довольно редкая и непредсказуемая ситуация, единственной возможной профилактикой которой может быть совет больному избегать дополнительного естественного УФИ во время курса лечения.
Под моим наблюдением в 2008–2012 гг. находились и продолжают находиться и получать лечение три группы больных, страдающих псориазом. Широкополосная УФБ-фототерапия проводилась на ультрафиолетовой кабине немецкой фирмы Вальдманн Медицинтехник UV 1000 K, применялся таблетированный метотрексат либо раствор для инъекций в готовых шприцах.
1 группу составили больные псориазом средней и тяжелой степени, получающие широкополосную УФВ-фототерапию и местные средства (кальципотриол, цинка пиритионат, глюкокортикоиды в сочетании со смягчающими средствами). Помимо этого больным назначались традиционно применяемые лекарственные средства – кальция глюконат, натрия тиосульфат, гемодез, эссенциале, витамины В1, В6, В12, пентоксифиллин парентерально на физиологическом растворе – все то, что сейчас предусматривает МЭС МО 3.30.008.0, действующий с 1.10.2009 г., а также в некоторых случаях глутоксим, иммунофан и адеметионин.
В 2008 г. таким способом было пролечено 33 человека, из них 20 мужчин и 13 женщин, средний возраст составил 32 и 34 года соответственно. В 2009 г. прошли лечение 35 мужчин и 10 женщин, всего 45 больных, средний возраст 37 и 27 лет соответственно. В 2010 г. был 31 пациент мужского пола и 12 женского, всего 43 со средним возрастом 34 и 28 лет соответственно. В 2011 г. лечение получили 34 больных, из них 18 мужчин и 16 женщин, средний возраст 36 и 30 лет соответственно. За 2012 г. оказана помощь 17 мужчинам, средний возраст 36, 6 лет и 9 женщинам, средний возраст 31, 8 года. Всего за 5-летний период с помощью широкополосной УФВ-терапии пролечен 181 пациент.
Клиническое выздоровление было достигнуто у 109 (60%) больных, выраженное улучшение наблюдалось у 51 (28%) пациента, у 21 (11%) больного ответ на фототерапию был недостаточным. Общая доза УФО колебалась от 9, 1 до 18, 5 Дж/см2.
2 группа состояла из больных тяжелым хроническим бляшечным псориазом, в т.ч. с поражением ключевых областей кожи – лица, волосистой части головы, кистей; псориатической эритродермией; артропатическим псориазом. Данная группа пациентов получала в качестве базисного средства метотрексат, традиционное общее и местное лечение, а также НПВП и магнитотерапию пораженных суставов. Кроме того, больные псориатическим артритом при высокой активности суставного процесса дополнительно получали преднизолон 7, 5–10 мг/сут. на протяжении 4–6 нед. в качестве бридж-терапии, пока не начнет действовать болезнь-модифицирующий базисный противоревматический препарат метотрексат.
В 2008 г. метотрексат получили 13 больных, 10 мужчин и 3 женщины со средним возрастом 42, 8 и 48 лет соответственно. В 2009 г. лечение получили 15 пациентов, 9 мужчин и 6 женщин, средний возраст которых составил 48 и 47 лет соответственно. За 2010 г. было 13 мужчин и 6 женщин, всего 19 человек, средний возраст 53 и 57 лет соответственно. В 2011 г. метотрексатом пролечены 12 больных, соотношение мужчин и женщин оказалось 1:1, и средний возраст мужчин был 49 лет, а женщин – 60. В 2012 г. оказана помощь 9 лицам мужского пола, средний возраст 45 лет и 8 женщинам, средний возраст – 60, 6 лет. Всего с применением метотрексата оказана помощь 76 больным.
Клиническое выздоровление наблюдалось у 51 (67%) больного, клиническое улучшение произошло у 14 (18%) больных, недостаточный эффект лечения отмечался у 11 (15%) человек. Курсовая доза метотрексата колебалась от 60 до 120 мг.
3 группа сформирована больными, получавшими комбинированную терапию метотрексатом и широкополосной УФБ-фототерапией по уже вышеуказанным критериям отбора. Больные также получали лечение, предусмотренное МЭС.
В 2008 г. лечение получили 2 мужчин, средний возраст составил 28 лет. В 2009 г. были пролечены уже 14 больных, из них 10 мужчин и 4 женщины, средний возраст 44, 8 и 41 год соответственно. В 2010 г. также было 14 пациентов, 9 мужчин и 5 женщин, со средним возрастом 37 лет и 31 год соответственно. За 2011 г. получили лечение 15 человек, при этом было 11 лиц мужского пола и 4 женского со средним возрастом 38, 6 года и 31 год соответственно. В 2012 г. лечилось 7 мужчин и 3 женщины со средним возрастом 46 лет и 51, 6 года соответственно. За пять лет комбинированное лечение получили 55 пациентов.
Клиническое выздоровление наблюдалось у 48 (87%) пациентов, клиническое улучшение – у 7 (13%) больных. Общая доза УФО составила от 10, 75 до 15, 3 Дж/см2, курсовая доза метотрексата колебалась от 45 до 100 мг.
Надо отметить, что зачастую ряд больных перемещался из группы в группу и служил контролем для самих себя.
Выводы:
1. Различные виды фототерапии, и в частности широкополосная средневолновая фототерапия, с момента возникновения и до настоящего времени остаются эффективным и безопасным способом лечения псориаза средней и тяжелой степени. Единственным недостатком УФВ-фототерапии являются относительная дороговизна и необходимость частого посещения медицинского учреждения, что с лихвой окупается более чем 70% эффективностью лечения пациентов.
2. Метотрексат, несмотря на наступление биологических препаратов, является «золотым стандартом» для лечения тяжелого псориаза и особенно эффективен в лечении эритродермических и пустулезных форм, псориатического артрита. Метотрексат вызывает ремиссию у большинства больных и способен ее поддерживать в течение длительного периода времени. Препарат относительно безопасен и хорошо переносится, с точки зрения фармакоэкономики и побочных эффектов имеет неоспоримые преимущества перед системными препаратами второй линии – циклоспорином и ретиноидами. Биологические препараты применяются только в том случае, если больной нуждается в системном лечении, но имеет противопоказания ко всем существующим способам лечения или они привели к недостаточному улучшению, либо больной не ответил адекватно ни на один способ системного лечения. Число больных, достигших PASI 75% в течение 2–3-месячного лечения модификаторами иммунного ответа, сопоставимо с числом больных, получавших метотрексат.
3. Комбинированное лечение псориаза широкополосной средневолновой фототерапией и метотрексатом при рациональном подборе пациентов открывает новые возможности в повышении общей эффективности лечения больных псориазом, а также снижении кумулятивных доз ультрафиолетового излучения и кумулятивной дозы метотрексата за счет снижения разовых еженедельных доз последнего. Снижение доз метотрексата без уменьшения общей эффективности лечения позволяет позже достигать кумулятивной дозы 1500 мг, что в свою очередь снижает потребность в биопсии печени или применении теста Фиброметр. Снижение кумулятивной дозы УФИ уменьшает риск фотостарения кожи и фотоканцерогенеза. Ожидаемый общий эффект комбинирования УФВ-фототерапии и метотрексата также состоит в том, что большему числу больных будет оказана сравнительно недорогая, но эффективная с точки зрения экономики здравоохранения помощь за счет снижения потребности больных в лечении дорогостоящими биологическими препаратами.
4. Квалифицированное лечение больных псориазом с помощью средневолновой фототерапии, а равно и ПУВА-терапией, адекватное применение системного препарата первой линии терапии метотрексата в виде монотерапии или комбинации с УФВ в большинстве случаев возможно в амбулаторных условиях, т.к. ни фототерапия, ни лечение метотрексатом сами по себе не являются круглосуточными способами лечения, а круглосуточное наблюдение показано лишь больным эритродермическим и генерализованным пустулезным псориазом, некоторыми формами псориатической артропатии.
Перевод значительного числа больных псориазом средней степени тяжести и тяжелым на амбулаторное лечение гармонирует с современной тенденцией в здравоохранении к развитию стационарозамещающих технологий, сокращению дорогостоящей стационарной помощи и переносу центра тяжести оказания медицинской помощи на амбулаторное звено, а также целиком и полностью отвечает запросам больных на эффективное и не связанное с существенным изменением привычного образа жизни лечение.
Список литературы
1. Dermatology. E-Book. 3rd ed. Jean L., Joseph L. Jorizzo, Julie V. Schaffer. Imprint: Saunders Copyright, 2012.
2. Andrews' Diseases of the Skin. 11th ed. William D. James, Timothy Berger, Dirk Elston et al.– Elsevier, 2011.
3. Pediatric Dermatology. 4th ed. Lawrence A. Schachner, Ronald C. Hansen. – Elsevier, 2011.
4. Rook`s Textbook of Dermatology. Vol. 4. – Print and Online Package Wiley-Blackwell, 2010.
5. Zanolli M. Phototherapy arsenal in the treatment of psoriasis Dermatologic Clinics. 2004. Vol. 22. P. 397–406.
6. Braun-Falco`s Dermatology. 3rd ed. Burgdorf W.H.C., Plewig G., Wolff H.H. – Springer, 2008.
7. Clinical Dermatology. 5th ed. Thomas P., Habif Mosby et al. – Elsevier, 2010.
8. Dermatological Phototherapy and Photodiagnostic Methods. second edition Jean Krutmann, Herbert Honigsmann, Craig A. Elmets.– Springer, 2009.