Предполагается, что наиболее важным фактором отложения иммунных комплексов в тканях служит увеличение сосудистой проницаемости. Генетический деффект, способствующий образованию низкоаффинных антител, вполне может быть также одной из причин, обусловливающих формирование мелких комплексов. Недостаточность комплемента (низкий уровень его компонентов) может быть следствием его исчерпания, вызванного болезнью иммунных комплексов, или врожденным состоянием (например, при дефиците C2 ). Отложение иммунных комплексов наиболее вероятно в тех структурах, где имеется высокое артериальное давление и турбулентный ток крови.
Примерами аллергических реакций типа III могут служить астматический бронхит сельскохозяйственных рабочих, болезнь голубеводов и легочный аспергиллез , при котором вдыхаемые антигены вызывают повышенную продукцию антител; реакции на интенсивное высвобождение антигена при гибели микробов, обусловленное химиотерапией проказы или сифилиса , а также повреждения суставов при ревматоидном артрите .
Образование комплексов - это быстрый процесс, и длительное заболевание наблюдается лишь при персистенции антигена вследствие хронической инфекции или аутоиммунной патологии. Так гломерулонефрит возникает при системной волчанке , стрептококковой инфекции , малярии или паразитарной инвазии ; нейрологическая патология при системной волчанке; подострый склерозирующий панэнцефалит и узелковый полиартериит вызываются вирусом гепатита B , а геморрагический шок - при инфекции вирусом Денге .
Имеется два основных класса химических медиаторов, ответственных за реакции гиперчувствительности немедленного типа . Первичные (предсуществующие) медиаторы аллергических реакций являются молекулами, которые уже накоплены в гранулах тучных клеток и базофилах и начинают секретироваться в эстрацеллюлярную среду сразу после контакта клетки с антигеном. Эти медиаторы представлены четырьмя основными видами молекул:
- вазоактивными аминами - гистамином , серотонином ;
- хемотаксическими факторами для гранулоцитов ,
- энзимами и
- протеогликанами - гепарином в тучных клетках и хондроитинсульфатом в базофилах .
Вторичные медиаторы аллергических реакций являются молекулами, синтезируемыми de novo после контакта тучных клеток, базофилов или других клеток воспаления с антигеном.
В основном, вторичные медиаторы представлены производными липидов и включают лейкотриены и фактор, активирующий тромбоциты .
Мишенями одного из главных медиаторов аллергических поражений - гистамина - являются гладкая мускулатура, кровеносные сосуды, некоторые экзокринные железы, лейкоциты.
События, приводящие к развитию этих различных форм аллергических реакций, развиваются в несколько этапов ( рис. 16.1 ). Подверженный аллергии организм уже имеет сенсибилизированные специфическими IgE-антителами тучные клетки . Предварительная сенсибилизация прошла при первичном контакте с аллергеном и не имела последствий в виде развития реакционного состояния. Тот же самый аллерген при повторном проникновении в организм взаимодействует с предсуществующими IgE . Перекрестное сцепление аллергена с IgE обеспечивает поступление ионов Са2+ внутрь клетки, в результате чего клетка активируется, и из внутриклеточных гранул высвобождается гистамин, который взаимодействует с соответствующими рецепторами, представленными на клетках-мишенях.
Основным проявлением патогенетического действия гистамина является резкое сокращение гладкой мускулатуры. Подобное сокращение ответственно, в частности, за бронхоспазм при астме или анафилактическом шоке . Влияние гистамина на сосудистую систему проявляется главным образом в поражении эндотелиальных клеток. Они сужаются под действием гистамина, обнажая сосудистую стенку, что способствует повышенной проницаемости крупных молекул во внесосудистую область.
Серотонин - производное триптофана - является одним из основных нейромедиаторов центральной нервной системы. Патогенетическое действие на организм, сходное с гистамином , (см. " Гистамин - медиатор аллергических реакций ") оказывает и серотонин . У человека активность этого соединение наблюдается только в отношении тромбоцитов и клеток тонкого кишечника. Серотонин относится к медиаторам воспаления. Роль серотонина в аллергических реакциях немедленного типа незначительна. Серотонин высвобождается из тромбоцитов при их агрегации и вызывает непродолжительный бронхоспазм.
Карциноиды чаще всего секретируют серотонин. Как показано на рис. 95.2 , субстратом для синтеза серотонина служит триптофан , который опухолевые клетки захватывают из крови. Карциноид способен переработать до половины всего триптофана, поступающего с пищей. В результате триптофана может не хватить для синтеза белков и никотиновой кислоты (витамина РР) . Поэтому у больных с множественными метастазами нередко отмечаются симптомы белковой недостаточности и пеллагры .
Серотонин стимулирует секрецию и подавляет всасывание в кишечнике, а также усиливает перистальтику. Полагают, что именно высокий уровень серотонина служит причиной поноса при карциноидном синдроме. Кроме того, серотонин стимулирует пролиферацию фибробластов и образование коллагеновых волокон, следовательно, он может запускать или ускорять фиброз брюшины и эндокарда.
Избыточная секреция только серотонина недостаточна для возникновения приливов. В патогенезе вазомоторных нарушений принимают участие многие пептидные гормоны и моноамины , причем у разных больных их соотношение может быть неодинаковым.
Относится к числу самых важных нейромедиаторов мозга. Серотонин, возможно, играет роль связующего звена между секрецией лептина и подавлением секреции нейропептида Y .
Если повышенная реактивность трех форм гиперчувствительности немедленного типа опосредуется антителами (в основном классов IgE и IgG ), то гиперчувствительность замедленного (IV) типа - действиями антигенспецифических CD4 Т-клеток воспаления (TH1) ; при этом реакции IV типа проявляются не ранее, чем через 12 час.
Прототипом данной формы реагирования является туберкулиновая проба, до сих пор используемая в клинике инфекционных заболеваний.
Последовательность событий, приводящих к проявлению реакции гиперчувствительности замедленного типа, складывается из следующих этапов ( рис. 16.2 ):
1. Первичное внедрение антигена в организм приводит к накоплению специфических CD4 Т-клеток воспаления (TH1) .
2. При повторном подкожном проникновением антигена происходит его захват регионально локализованными тканевыми макрофагами . Эти антигенпрезентирующие клетки выводят фрагменты антигена в комплексе с молекулами II класса МНС на свою поверхность.
3. Предсуществующие антигенспецифические ТН1-клетки взаимодействуют с иммуногенным комплексом на поверхности макрофага - ключевое событие для последующего развития всей реакции гиперчувствительности IV-го типа. После прошедшего взаимодействия TH1-клетки начинают секрецию целого набора цитокинов :
- макрофагингибирующего фактора (МИФ) (фактора, подавляющего миграцию макрофагов,
- макрофагального хемотаксического фактора (МХФ) ,
- интерферонов ИФ-гамма и ИФ-бета ,
- фактора некроза опухолей-бета (ФНО-бета) ,
- гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) .
4. Секретируемые цитокины обеспечивают собственно реакцию воспаления и, как следствие, ее визуальное проявление. Макрофагингибирующий фактор и макрофагальный хемотаксический фактор привлекают в зону проникновения антигена дополнительные фагоцитирующие клетки. ИФ-гамма активирует макрофаги , которые усиливают продукцию медиаторов воспаления . Фактор некроза опухолей-бета определяет локальное тканевое повреждение и усиливает экспрессию адгезивных молекул на кровеносных сосудах зоны воспаления, способствуя тем самым более легкому проступлению дополнительных клеток воспаления. И наконец, ИЛ-3 и ГМ-КСФ как факторы гемопоэтической дифференцировки обеспечивают созревание моноцитов из прекурсоров костного мозга . Вновь образующиеся моноциты- макрофаги, мигрируя в зону воспаления, компенсируют убыль тех макрофагов, которые, выполнив свою функцию, разрушаются.
Все эти процессы, направленные на изоляцию патогена (или какого- либо иного антигена), завершаются за 24-48 часов формированием воспалительного очага.
В целом, известны три типа реакции гиперчувствительности замедленного типа. Это описанная выше туберкулиновая , а также контактная и гранулематозная . Если первые две развиваются в течение 2-3-х суток, то гранулематозная реакция - через 21-28 суток и вызывает наиболее серьезные клинические последствия. Необходимо отметить, что один и тот же антиген может вызывать реакции разных видов, которые могут перекрывать друг друга.