Галогеноуглеводы являются липофильными ядрами, которые всасываются после вдыхания и приема пищи. Как большинство других органических растворителей галогеноуглеводы угнетают ЦНС. Тем не менее, наиболее серьезными, отсроченными по времени, токсическими эффектами тетрахлоруглерода (CCl4) являются гепатотоксичность и нефротоксичность. Это может быть объяснено при оценке уровней трансаминаз сыворотки. Уровни сывороточных глутамат-пируват-трансаминазы (СГПТ) и глутамат-оксалоацетат-трансаминазы (СГОТ) определяются при экспериментальном отравлении крыс ССl4, с предварительным назначением липоевой кислоты или без такового. Данные экспериментального исследования по отравлению ССl4 показали, что назначение липоевой кислоты было эффективным способом восстановления функции печени [95]. В этих исследованиях отмечалось, что предварительное назначение липоата приводило к значительному снижению уровней СГПТ и СГОТ [96], α - липоевая кислота может регулировать редуктазу цитохрома Р450. Slepneva et al. [39] показали, что α - липоевая кислота может ингибировать как очищенную, так и микросомальную редуктазу Р450 при химической модификации SH-групп при тиол-дисульфидной обменной реакции [39, 40]. Это объясняется тем, что в присутствии α - липоевой кислоты токсичность CCl4 меньше.
Защитный эффект α - липоевой кислоты от повреждения свободными радикалами заинтересовал несколько групп исследователей, анализирующих защищает ли липоевая или дигидролипоевая кислоты гемопоэтические ткани мышей от свободнорадикального повреждения при воздействии ионизирующей радиации. Ramakrishnan et al. [98] отметили, α - липоевая кислота обладает защитным эффектом от радиационного повреждения. Они определяли LD50 в эндогенных и экзогенных колониях клеток селезенки. Интраперитонеальное назначение α - липоевой кислотой в нетоксической дозе в 200 мг/кг веса за 30 минут до облучения увеличило LD50 с 8,67 до 10,97 Гр у самцов мышей CD2F. Дигидролипоевая кислота также защищает от ультрафиолетового облучения кожу мышей [99].
Мышьяк обнаруживается в почве, воде и воздухе и является обычным ядом окружающей среды. Трехвалентные производные мышьяка являются основными соединениями, ответственными за его токсическое действие, из низ ароматические производные – самые токсичные. Мышьяк может связываться с тиолами, а многим ферментам для их действия необходимы свободные тиолы. Например, ПДК для ацетилирования КоА необходима связанная с белками α - липоевая кислота. При экспериментах на собаках было показано, что интоксикация в дозе 17 мг/кг арсенита натрия профилактизировалась и подвергалась обратному развитию при назначении α - липоевой кислоты [101]. Аналогично при проведении теста на жизнестойкость Marino и Reduzzi [102] после инъекции новарсобензена в дозе 600 мг/кг отметили защитное действие липоевой кислоты. α - липоевая кислота также значительно ингибирует всасывание мышьяка в желудочно-кишечном тракте крыс [103]. Данные экспериментальных исследований показывают, что α - липоевая кислота может способствовать обратному развитию ингибирования ферментов, вызванному приемом арсенитов. Если учесть, что мышьяк является загрязняющим фактором окружающей среды в специфических популяциях, прием липоевой кислоты может оказать благоприятное действие при лечении хронической интоксикации мышьяком.
Необходимо отметить, что α - липоевая кислота увеличивает содержание сульфгидрила в желчном пузыре не только вследствие его восстановления в гепатоцитах [104], но также из-за увеличения гепатобилиарного переноса глютатиона [105]. Этот факт важен для оценки исследования роли α - липоевой кислоты при терапии отравлений ртутью, свинцом и золотом. Результаты, полученные при исследовании животных с экспериментальной интоксикацией хлоридом ртути (20 мг/кг) показали, что одновременное назначение α - липоевой кислоты (177 мг/кг) оказало полный защитный эффект у мышей, получивших летальную дозу хлорида ртути. Снижение уровня глутатиона оказывает минимальное влияние на неорганическую ртуть. Gredus et al. [105] сделали вывод о том, что эндогенное снижение дигидролипоевой кислоты может способствовать формированию стабильных комплексов с ионами ртути и оказывает влияние на перенос неорганической ртути в желчном пузыре.
При анализе гепатоцитов после воздействия кадмия (150 мМ Cd2+) [108] дополнительное назначение α - липоевой кислоты (от 1 до 6 мМ) или дигидролипоевой кислоты (от 17 до 89 мМ) привело к уменьшению повреждения мембран (что было подтверждено меньшим выявлением аспартат-аминотрансферазы), снижению перекисного окисления липидов (определяемого с использованием теста с тиобарбитуровой кислотой) и снижением клеточного глутатиона.
Как было показано в многочисленных исследованиях на животных, α - липоевая кислота является метаболическим стимулятором и антиоксидантом, и обладает широким спектром положительных эффектов на химические и физические агенты, которые приводят к метаболическим нарушениям.
Клинические применения α - липоевой кислоты
Терапия α - липоевой кислотой при алкогольной интоксикации была описана Rausch в 1956 и Detsch в 1960 (цитируется из Wirtschafter и Smith, 109). Они показали, что α - липоевая кислота была эффективным препаратом при лечении печеночной комы и гепатита, и рекомендовали проводить лечение α - липоевой кислотой при острой алкогольной интоксикации (таблица 2). Shigeta et al. [110] обнаружили снижение уровня α - липоевой кислоты в сыворотке больных циррозом печени без оценки того, было ли это связано с диетой с низким содержанием α - липоевой кислоты или с нарушениями функции печени. Был проведен ряд исследований по использованию α - липоевой кислоты у больных циррозом печени. В одном из исследований 20 пациентам назначалось по 30 мг α - липоевой кислоты в день в течение 3 дней. При этом исследовании существенных изменений в уровнях пирувата или лактата сыворотки обнаружено не было [111] (таблица 2). Однако, в группе леченых пациентов (300 мг α - липоевой кислоты ежедневно в течение 6 месяцев) по поводу алкогольной абстенции было отмечено улучшение биохимических показателей сывороточных аспартат-трансаминазы (аспартамино-трансфераза, АСТ) и γ-глутамил транспептидазы [112]. Также сообщалось, что при экспериментировании у людей на фоне острой алкогольной интоксикации, предварительная терапия α - липоевой кислотой (90 мг/день, 7 дней) до приема японского сакэ (эквивалентно 11 г/кг алкоголя), не оказала влияния на концентрацию алкоголя в крови или на уровень ацетальдегида в течение 6 часов. Известно, что у людей (в отличие от животных) после приема алкогольных напитков временно отмечается повышение уровня глюкозы в крови с последующим падением до исходного уровня. Вместе с тем, заслуживает интереса то факт, что уровни лактата, пирувата и α – кетоглутарата в крови были ниже в этой группе по сравнению с контрольной группой без α - липоевой кислоты [94].
В последнее время отмечается увеличение числа случаев отравления грибами (мицетизм) в связи с ростом популярности потребления лесных грибов. Наиболее тяжелой формой митецизма является форма, вызываемая Amanita phalloides или Amanita capensis, часто встречающихся как в Северной Америке, так и в Европе. 90% летальных исходов связано с этими вариантами. Они вызывают тяжелые и часто смертельные отравления, обусловленные содержанием циклопептидов (фаллоидин, аманитин). Аматоксины (α- и β-амантин) входят в группу циклических октапептидов, ингибирующих РНК полимеразу II с последующим блокированием синтеза мРНК. α - липоевая кислота успешно применялась при этом виде отравлений. Kubicka в 1968 (в цитировании Zulick et al., 113) впервые применили α - липоевую кислоту при этой форме митецизма. Отмечалось значительно уменьшение гепаторенального повреждения после внутривенного назначения α - липоевой кислоты. Zulick et al. [113] сообщили о лечении 12 пациентов в возрасте 16-77 лет в Богемии, уровни трансаминаз у которых превышали 100 МЕ/100 мл. Они назначали α - липоевую кислоту в дозе 200 мг/день в виде двух внутривенных инъекций. В описанных случаях отмечалось уменьшение гепатомегалии через неделю от начала терапии. Было отмечено снижение уровня смертности, у всех пациентов удалось достичь нормализации функции печени и почек. Cohen et al. [114] рекомендовали назначение препарата в дозе 300 мг/день при отравлении грибами при повышении уровня трансаминаз. Сообщалось, что у 39 из 40 больных с отравлением грибами удалось достичь восстановления почечной и печеночной функций в Ceske Budejovice (Богемия) [115]. Piqueras [117] рекомендовал прием препарата в дозе от 5 до 10 мг/кг/день в три или четыре приема.
В интересном наблюдении, связанном с аварией на Чернобыльской АЭС, Korkina et al. [118], обнаружили, что α - липоевая кислота обладает радиопротективным эффектом. Детям, проживавшим в загрязненных районах (15-40 Кю/км2) назначалась α - липоевая кислота в дозе 400 мг в день или α - липоевая кислота в той же дозировке в сочетании с 200 мг α –токоферола в день. Уровнь спонтанной хемолюминиесценции лейкоцитов, по данным теста с люминолом, восстановился до базального через 1 месяц после двух видов терапии. В дополнение к вышеизложенному, было отмечено, что прием больших доз препаратов из группы α - липоевой кислоты приводил к значимому снижению содержания глютатиона в эритроцитах. Терапия α - липоевой кислотой позволила достичь нормализации функции печени и почек.