Влияние α - липоевой кислоты на углеводный обмен
Данные ранних исследований показывают, что α - липоевая кислота может улучшать углеводный обмен посредством влияния на разные звенья метаболизма.
Лечение морских свинок (весом 250 г) α - липоевой кислотой (0,5 мг) в течение 10 дней постепенно повышало уровень молочной кислоты (30% увеличение от контрольного уровня), и снижало уровень лимонной кислоты (60% снижение по сравнению с контрольной группой) [76]. На основании полученных данных, было высказано предположение, что α - липоевая кислота стимулировала анаэробную конверсию пирувата в лактат, реакцию, которая, по мнению других авторов может идти в двух направлениях [77, 78].
Печень играет основную рольв поддержании и модулировании уровня гликемии в сыворотке крови ( в пределах между 80 и 120 мг/100 мл) посредством глюкогенолиза, гликолиза и глюконеогенеза. Одной из основных патогенетических характеристик сахарного диабета 2 типа является инсулинорезистентность, приводящая к развитию гиперинсулинемии. Недавние исследования экспериментального сахарного диабета 1 и 2 типов показали, что α - липоевая кислота стимулирует захват глюкозы в перфузированные сердца нормальных крыс и крыс с сахарным диабетом. Haugaard [80] отметили увеличение утилизации глюкозы в диафрагме крыс in vitro после назначения α - липоевой кислоты. Аналогичная стимуляция глюкозотранспортной активности α - липоевой кислотой отмечалась в изолированной эритрохлеарной мышце как у худых инсулиночувствительных, так и у инсулинорезистентных с ожирением крыс [135].
Дозо-зависимое увеличение захвата глюкозы отмечалось в L6 мышечных клетках и адипоциатх после терапии α - липоевой кислоты из-за транслокации Glut-1 и Glut-4 транспортеров из внутриклеточного пула в мембрану [136]. При экспериментальном сахарном диабете 1 типа (крысы со стрептозотоционвым сахарным диабетом) терапия α - липоевой кислотой увеличила концентрацию Glut-4 в мышцах [138]. Jacob et al. [81] показали, что терапия α - липоевой кислотой (100 мг/кг в течение 10 дней) способствовала улучшению 1) инсулинозависимой утилизации 2-дезоксиглюкозы; 2) окисления глюкозы; 3) синтеза гликогена, и 4) снижала уровень инсулина и жирных кислот плазмы, что позволило сделать предположение о том, что α - липоевая кислота может улучшать неокислительный и окислительный метаболизм глюкозы на животных моделях. Также, дозо-зависимое увеличение потребление глюкозы отмечалось в человеческой линии Т-клеток (Wurzburg клетки) при назначении α – липоата [72].
У пациентов с сахарным диабетом (таблица 2) Jacob et al. [33] показали, что назначение α - липоевой кислоты (100 мг в/в) увеличивало инсулинозависимую утилизацию глюкозы всем телом на 59%. Было высказано предположение, о том, что α - липоевая кислота является антиоксидантом, защищающим сульфгидридные группы системы транспортеров глюкозы (Glut-1 и Glut-4). Jacob et al. [82] также показали, что 10-дневное перфузионное введение 500 мг α - липоевой кислоты привели к значительному повышению инсулинозависимой утилизации глюкозы (30%) и увеличению индекса инсулиночувствительности у больных сахарным диабетом 2 типа.
Одним из основных осложнений у больных сахарным диабетом является периферическая нейропатия, обусловленная отчасти снижением эндонейрональной биологической доступности глюкозы и сопутствующим возрастанием оксидативного стресса. Гипергликемия приводит к гликированию белков в эндоневральных кровеносных сосудах. Этот биохимический процесс связан со снижением кровотока в нервной системе больных сахарным диабетом, что, в свою очередь, приводит к развитию оксидативного стресса, обусловленного повышением уровня свободных радикалов. Как было показано Packer et al. [1], α - липоевая кислота может предотвращать гликирование белков, что приводит к дозо-зависимой нормализации кровотока в нервной системе при экспериментальной диабетической нейропатии.
Эти данные легли в основу обоснования целесообразности лечения диабетической нейропатии α - липоевой кислотой в Германии. В трех клинических исследованиях (таблица 2), α - липоевая кислота назначалась ежедневно в дозировках, варьировавших от 300 до 600 мг, в периоды времени вплоть до 15 недель [32, 83-85]. Отмечалось улучшение клинической симптоматики (облегчение боли, уменьшение парестезий, жжения и онемения) и биологических клинических показателей (снижение уровня малонилдиальдегида, снижение альбуминурии, снижение уровня гидропероксидов).
Влияние α - липоевой кислоты на липидный обмен.
Влияние α - липоевой кислоты на липидный обмен
Оценивалось у кроликов (весом 2,5 – 3 кг), находившихся на диете с повышенным содержанием холестерина (1 г холестерина, 9 г резаной моркови/день в течение 7 дней). Терапия α - липоевой кислотой (5 мг/кг в виде в/м инъекций), начиная с диетотерапии, способствовала снижению диетозависимого увеличения липидов плазмы, печени и аорты, определяемых через 15 дней после начала эксперимента. Антилипидемический эффект α - липоевой кислоты также отмечался, когда терапия α - липоевой кислотой назначалась в конце приема пищи с высоким содержанием холестерина, хотя и в меньшей степени [86]. Кроме того, увеличение веса у животных, принимавших α - липоевую кислоту было меньше, чем у не леченных животных [87]. Падение уровня как общего холестерина, так и его эфиров в крови, выявлялось у ряда сердечно-сосудистых больных с атеросклерозом, которым проводилась терапия внутримышечным введением 50 мг/день α - липоевой кислоты в течение 7 дней [88] (таблица 2). Также было показано, что внутривенное назначение α - липоевой кислоты улучшало катаболизм липидов [89], наряду с увеличением уровня протеинов в сыворотке, что предполагает, что α - липоевая кислота участвует в процессах деградации и синтеза липидов и белков [90].
Таблица 2.
α - липоевая кислота при клинических исследованиях при заболеваниях печени и желче-выводящих путей.
| Заболевание | Доза α-липоевой кислоты | Клинический исход | Литература, годы |
| СД 2 типа СД 2 типа Диабетическая нейропатия Диабетическая нейропатия Диабетическая нейропатия Гиперхолестеринемия Липиды Клиренс алкоголя, острая алкогольная интоксикация Цирроз печени Цирроз печени Отравление грибами Облучение при аварии на Чернобыльской АЭС | 1000 мг, в/в, 1 день 500 мг, в/в, 10 дней 200 мг/день, 3 недели 600 мг/день, 3 недели 300 мг/день, 10 недель 600 мг/день, 15 недель 50 мг/день, 1 неделя 500 мг/день, 10 дней 90 мг/день, 1 неделя 30 мг/день, 3 дня 300 мг/день, 6 месяцев 400 мг/день, 1 неделя 400 мг/день, 4 недели | Увеличение утилизации глюкозы Увеличение утилизации глюкозы, увеличение индекса чувствительности к инсулину Облегчение боли Снижение уровня малонил-диальдегида в крови и уменьшение альбуминурии Уменьшение болей и парестезий Снижение уровня холестерина сыворотки Отсутствие изменений в уровнях холестерина, ЛПВН и триглицеридов Отсутствие влияния на клиренс крови Отсутствие влияния на прогрессирование заболевания Улучшение биохимических показателей (АСТ, ГГТП) Уменьшение гепатомегалии. Нормализация функций печени и почек. Восстановление спонтанной хемолюминисценции лейкоцитов, нормализация функции печени и почек | 33, 1996 82, 1996 83, 1980 84, 1993 32, 85, 1993 88, 1958 82, 1996 94, 1961 111, 1961 112, 1982 113, 1972 118, 1993 |
Значение и терапевтическое применение липоевой кислоты в гепатологии.
Проводились клинические исследования, а также обширные экспериментальные исследования с использованием α - липоевой кислоты в качестве терапевтического агента при различных нарушениях, связанных с заболеванием печени. Далее приводится краткое обсуждение некоторых исследований, целью которого является об эффективности α - липоевой кислоты при лечении ряда патологических состояний.
Эксперименты на животных
Проводились многочисленные эксперименты на грызунах для оценки предполагаемой роли α - липоевой кислоты при алкогольной интоксикации, интоксикации растворителями и тяжелыми металлами, а также при облучении. Все эти токсические агенты нарушают редокс состояния внутренних органов, в частности это касается печени.
Этанол метаболизируется в ацетат алкогольдегидрогеназой и альдегид-дегидрогеназой при участии НАД+. Считается, что ацетальдегид и увеличение секреции НАДН и ионов водорода во многом обуславливают гепатотоксическое действие этанола [91]. Образование водорода и сопутствующее нарушение редокc статуса приводит к изменениям в движении и метаболизме разных печеночных субстратов, это состояние также ассоциируется с развитием лактацидоза, кетоза и гиперурикемии [92]. Избыток секретируемого НАДН ингибирует НАД+, необходимого для таких реакций, как глюконеогенез, окисление свободных жирных кислот и ксантин-оксидазное с последующим образованием активных радикалов кислорода [93]. Также отмечается значительное увеличение цитохрома Р450 2Е1, способствующему перекисному окислению липидов с последующим увеличением количества супероксильных радикалов. В дополнение к этому, алкогольная интоксикация приводит к снижению содержания в печени глютатиона (GSN), как было показано у животных и людей [93].
Akabane et al. [94] анализировали влияние α - липоевой кислоты на уровень исчезновения алкоголя и ацетальдегида при алкогольной интоксикации кроликов. Результаты, полученные на экспериментальных животных, при введении α - липоевой кислоты, показали отсутствие влияния на уровни глюкозы, лактата и пирувата в крови, но после введения ацетальдегида (метаболический продукт алкоголя) уровни глюкозы, лактата и пирувата в крови снизились и оставались значительно ниже контрольных показателей в пределах от 10 до 30%. Таким образом, при острой алкогольной интоксикации, положительное влияние α - липоевой кислоты можно объяснить антагонистическим влиянием алкоголя и α - липоевой кислоты на соотношение НАДН/НАД; алкоголь снижает это соотношение, а α - липоевая кислота увеличивает его посредством клеточного восстановления в дигидролипоевую кислоту при превращении НАДН и НАДФ в НАД+ и НАФД+ при глюконеогенезе и окислении жирных кислот [[72].