Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к бронхиальной астме и т (стр. 15 из 22)

Рис. 5. Уровни метахолина у носителей различных генотипов полиморфизма 313A>G гена GSTP1 у лиц мужского пола.

Полиморфизм в генах GSTT1 и GSTM1 не показал связи с бронхиальной гиперреактивностью, что может отражать различия в генной экспресии, также как изменчивости в метаболизме субстратов, имеющих отношение для развития БА. Действительно, несмотря на то, что в эпителиальных клетках легких человека экспрессируются различные генные продукты GST, глутатионовые S-трансферазы p класса составляют более чем 90% от общей GST-активности [Frayer et al., 1986].

Известно, что для БА аллергического характера характерно значительное повышение уровня общего IgE. Через IgE-опосредованный механизм целый ряд клеточных элементов: тучные клетки, макрофаги, лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки независимо друг от друга или совместно принимают участие в воспалении дыхательных путей, тем самым, осуществляя иммунный ответ организма на внедрение антигена. В этом контексте была рассмотрена гипотеза, предполагающая зависимость изменчивости уровня общего IgE от генетического полиморфизма ферментов метаболизма ксенобиотиков. Было показано значимое повышение уровня IgЕ у женщин с генотипом *1/*1 гена CYP2C19 по сравнению с носителями остальных генотипов (табл. 16).

Таблица 16

Распределение уровня IgE у носителей различных генотипов гена CYP2C19 (полиморфизма 681G>A) среди женщин

Генотип	n	Средние значения IgE±S.E.	p
1/1	20	408,0±73,4	0,044
1/2+2/2	4	67,5±26,7	0,044

Примечание. n – абсолютное значение человек в группе; р – достигнутый уровень значимости для теста Манна-Уитни.

Анализ изменчивости уровня общего IgE у больных БА с другими, изученными в данной работе полиморфными вариантами генов метаболизма ксенобиотиков, не показал ассоциаций ни у мужчин, ни у женщин (р>0,05).

Таблица 17

Значение показателей спирометрии ± S.E. в зависимости от генотипа по полиморфизмам генов глутатионовых S-трансфераз GSTT1 и GSTM1 у больных бронхиальной астмой

Группа сравнения	Генотип	Форсированная жизненная емкость легких	Объем форсированного выдоха за 1 секунду	Пиковая скорость выдоха
GSTT1
Мужчины	GSTT1 + (n=19)	2,32±0,41	1,97±0,45	4,31±1,11
	GSTT1 0/0 (n=12)	2,58±0,50	2,29±0,42	4,82±0,84
	р*	0,122	0,059	0,187
Женщины	GSTT1 + (n=18)	2,46±0,73	2,02±0,67	3,86±1,33
	GSTT1 0/0 (n=5)	2,42±0,34	2,09±0,70	4,26±1,18
	р*	0,911	0,831	0,550
GSTM1
Мужчины	GSTM1 + (n=8)	2,31±0,42	1,92±0,31	4,31±1,08
	GSTM1 0/0 (n=23)	2,46±0,47	2,15±0,50	4,58±1,08
	р*	0,415	0,236	0,538
Женщины	GSTM1 + (n=4)	1,78±0,58	1,64±0,50	2,97±1,31
	GSTM1 0/0 (n=19)	2,59±0,59	2,12±0,67	4,15±1,22
	р*	0,021	0,191	0,097

Примечание. n – объемы выборок; * - уровень значимости для однофакторного дисперсионного анализа.

Учитывая важность показателей исследования функции внешнего дыхания у больных БА для оценки степени тяжести заболевания, проведен сравнительный анализ связи полиморфных вариантов генов метаболизма с основными спирометрическими показатели: форсированная жизненная емкость легких (FVC), объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) и пиковая скорость выдоха (PEF). Отмечена связь FVC с полиморфизмом гена GSTM1 среди женщин (F=6,263, p=0,021), у мужчин таких различий не наблюдается (табл. 17). Кроме того, показаны близкая к статистической значимости связь FEV1 с полиморфизмом гена GSTT1 у мужчин, а также PEF с полиморфизмом гена GSTM1 у женщин.

Учитывая, что патогенные свойства M. tuberculosis в условиях развивающегося специфического процесса в легких непосредственно сказываются на особенностях реагирования системы крови, для больных ТБ были проанализированы параметры общего анализа крови: уровень гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ); а также параметры биохимического анализа крови: количество билирубина (прямой и обратный), аланинаминотрансферазы (АЛТ) до начала лечения и через два месяца после лечения.

Воздействие инфекционного агента вызывает развитие комплекса изменений как специального, так и стрессового характера. Последние оказывают непосредственное влияние на формирование основного патологического процесса, в то же время специфика развивающегося туберкулезного процесса определяет особенности реакций общего адаптационного синдрома.

Для полиморфных вариантов генов глутатионовых S-трансфераз не показано связи с изменчивостью количественных показателей периферической крови (табл. 18). Однако получена ассоциация полиморфизма 681G>A гена CYP2C19 фермента I-й фазы метаболизма ксенобиотиков у мужчин: аллель CYP2C19*2 связан с низким уровнем эритроцитов (р=0,027) (табл. 19), для них также отмечена тенденция к снижению уровня гемоглобина (р=0,065). Для женщин таких различий не показано (р>0,05). Известно, что при ТБ имеет место снижение количества эритроцитов как за счет их ускоренного разрушения в периферической крови под влиянием токсических фракций M. tuberculosis, так и вследствие нарушения эритропоэза в результате туберкулезной интоксикации [Глебович, 1951; Милосердова, 1958; Шмелев, 1959; Радзинский, 1961; Кан, 1972].

Таблица 18

Средние значения (±S.E.) количественных параметров крови больных туберкулезом носителей разных генотипов полиморфизмов генов глутатионовых S-трансфераз

Группа сравнения	Генотип	Гемоглобин (г/л)	Эритроциты (х10¹²/л)	Лейкоциты (х10⁹/л)	СОЭ (мм/ч)
1	2	3	4	5	6
GSTT1
Мужчины	GSTT1 +	130,01±1,78 n=115	4,17±0,06 n=112	8,23±0,33 n=116	25,14±1,76 n=115
	GSTT1 0/0	135,35±2,43 n=26	4,29±0,10 n=25	8,01±0,50 n=28	25,59±3,36 n=28
	p	0,251*	0,353*	0,892*	0,486*
Женщины	GSTT1 +	119,14±1,04 n=69	3,90±0,06 n=65	7,06±0,36 n=69	25,41±2,26 n=67
	GSTT1 0/0	121,82±1,99 n=13	3,72±0,14 n=12	7,04±0,51 n=13	23,94±6,96 n=12
	p	0,613**	0,322*	0,489*	0,739*
GSTM1
Мужчины	GSTM1 +	129,26±2,42 n=51	4,10±0,09 n=49	8,56±0,45 n=53	27,50±2,61 n=52
	GSTM1 0/0	131,98±1,96 n=90	4,25±0,06 n=88	7,96±0,36 n=91	23,00±1,92 n=91
	p	0,263*	0,091*	0,158*	0,205*
Женщины	GSTM1 +	120,66±3,32 n=29	3,94±0,10 n=27	6,93±0,56 n=29	26,27±3,74 n=28
	GSTM1 0/0	118,97±2,36 n=53	3,83±0,06 n=50	7,12±0,39 n=53	24,58±2,69 n=51
	p	0,676**	0,393*	0,491*	0,656*
GSTP1 313A>G
Мужчины	AA	132,72±2,07 n=76	4,23±0,07 n=76	8,48±0,39 n=79	24,51±1,92 n=79
	AG+GG	128,85±2,33 n=62	4,14±0,07 n=62	7,91±0,42 n=62	24,56±2,66 n=61
	p	0,201*	0,309*	0,521*	0,871*
Женщины	AA	119,88±2,81 n=34	3,97±0,07 n=31	7,35±0,56 n=34	24,39±3,89 n=33
	AG+GG	119,69±2,65 n=47	3,80±0,08 n=45	6,85±0,38 n=47	25,94±3,00 n=47
	р	0,512*	0,207*	0,670*	0,461*

Примечание. В скобках указаны единицы измерения; n – объемы выборок;

*- достигнутый уровень значимости теста Манна-Уитни; ** - уровень значимости для однофакторного дисперсионного анализа.

Таблица 19

Средние значения (±S.E.) количественных параметров крови у больных туберкулезом носителей разных генотипов полиморфных вариантов генов цитохромов Р450

Группа сравнения	Генотип	Гемоглобин (г/л)	Эритроциты (х10¹²/л)	Лейкоциты (х10⁹/л)	СОЭ (мм/ч)
1	2	3	4	5	6
CYP2E1 7632T>A
Мужчины	ТТ	132,11±1,80 n=105	4,24±0,06 n=103	7,98±0,32 n=108	24,19±1,80 n=107
	ТА+АА	127,94±2,98 n=34	4,05±0,08 n=32	8,99±0,57 n=34	25,75±3,25 n=34
	p	0,204*	0,212*	0,091*	0,686*
Женщины	ТТ	120,07±2,20 n=67	3,88±0,06 n=62	7,06±0,36 n=67	26,31±2,46 n=65
	ТА+АА	116,84±3,95 n=14	3,81±0,11 n=14	7,243±0,638 n=14	20,31±4,65 n=13
	p	0,532**	0,707*	0,549*	0,283*
CYP2E1 1293G>C
Мужчины	C1C1	131,29±1,62 n=122	4,21±0,05 n=119	7,93±0,28 n=125	25,28±1,68 n=124
	C1C2	129,11±4,50 n=19	4,10±0,15 n=18	9,84±1,04 n=19	20,46±3,90 n=19
	p	0,925	0,669	0,060	0,215
Женщины	C1C1	119,42±1,96 n=80	3,87±0,05 n=75	7,04±0,32 n=80	25,92±2,20 n=77
	C1C2	119,00±5,20 n=3	0,23±0,13 n=3	6,83±1,24 n=3	14,09±11,68 n=3
	p	0,968**	0,845*	0,855*	0,219*
CYP2C19 681G>A
Мужчины	1/1	133,09±1,68 n=102	4,27±0,06 n=99	8,45±0,34 n=104	23,85±1,75 n=104
	1/2+ 2/2	124,81±3,40 n=36	3,96±0,08 n=35	7,60±0,52 n=37	26,66±3,52 n=36
	p	0,065*	0,027*	0,195*	0,477*
Женщины	1/1	121,04±2,17 n=57	3,90±0,06 n=53	7,20±0,35 n=57	25,37±2,90 n=57
	1/2+ 2/2	115,89±3,98 n=24	3,78±0,10 n=23	6,83±0,69 n=24	25,57±4,04 n=23
	р	0,469**	0,469*	0,341*	0,795*

Примечание. В скобках указаны единицы измерения; n – объемы выборок;