Генетическое тестирование всё чаще рекомендуется к использованию в клинической практике. При этом стоимость генетических тестов достаточно высока, в связи с чем необходимо оценить их экономическую целесообразность и возможность их широкого применения в практическом здравоохранении.
При внедрении фармакогенетического тестирования в реальную медицинскую практику возникает ряд клинических и организационных вопросов. Например, как должен формулироваться фармакогенетический тест, чтобы максимально отражать для врача его возможности оптимизации лечения пациентов? Каковы потенциальные преимущества использования фармакогенетического теста для выявления пациентов, которые «ответят» на лекарственные средства (ЛС) и каков риск «ошибочного отказа» от этих ЛС. Должны ли фармакогенетические тесты использоваться рутинно или только в «пошаговом подходе» к применению ЛС? Следует ли применять фармакогенетические тесты для всех пациентов с заболеванием или только в группах с высоким риском неэффективности лечения или развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), и как эти группы будут определены? Какова ориентировочная потребность в тестировании и каков оптимальный вариант его организации: обеспечение возможности обследования в каждом крупном медицинском учреждении (сразу встает вопрос, насколько крупном?) или только в специализированных лабораториях? И, наконец, какова должна быть стоимость этих фармакогенетических тестов, чтобы они были доступными для пациентов в системе здравоохранения?
С позиции фармакоэкономики при внедрении фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику важными представляются следующие 5 характеристик:
1. Стоимость фармакогенетического тестирования. В связи с быстрым прогрессом в области разработки генетических технологий стоимость генетического тестирования уменьшилась в последние годы, что в свою очередь приводит к быстрому увеличению числа исследований в этой области и способствует повышению доступности фармакогенетического тестирования для пациентов. Цена подобных тестов обычно включает издержки, непосредственно связанные с фармакогенетическим тестом (проведением полимеразной цепной реакции) и получением проб (образцов биологического материала: кровь, соскоб слизистой щеки и т.д.). Однако реальные издержки этим не ограничиваются, они включают еще время и ресурсы, необходимые для консультирования пациента по результатам тестирования (консультация врача, клинического фармаколога или другого специалиста), изменения в лечении пациента, сделанные на основании результатов фармакогенетического тестирования. Если фармакогенетическое тестирование предотвращает госпитализации (из-за более эффективного лечения или предотвращения НЛР), также следует учесть снижение затрат вследствие этих предотвращенных госпитализаций.
2. Стоимость лекарственного лечения, для которого используется фармакогенетическое тестирование. Дорогое медикаментозное лечение будет выгодно, только если соответствующий фармакогенетический тест очень точно предсказывает высокую эффективность и безопасность данного ЛС и доступны некоторые альтернативные варианты эффективного лечения, на случай если фармакогенетический тест прогнозирует низкую эффективность или развитие НЛР при применении данного ЛС.
3. Эффективность фармакогенетического теста оценивается чувствительностью, специфичностью, положительной и отрицательной прогностической ценностью. Если тест имеет низкую чувствительность для предсказания «ответа» на ЛС, он не будет экономически выгодным, потому что многие пациенты, которые не «ответят» на ЛС и прекратят лечение, могут быть не идентифицированы с помощью этого теста. Высокая специфичность также является важной характеристикой фармакогенетического теста. Например, эрлотиниб (Тарцева) ингибирует активность протеинкиназы рецептора EGFR, которая вовлечена во многие внутриклеточные процессы и представлена в большом количестве на поверхностях клеток немелкоклеточнога рака лёгкого. Чувствительность теста по выявлению мутации рецептора EGFRдля прогнозирования положительного «ответа» пациента на лечение эрлотинибом составляет всего 32%, в то время как специфичность – 87%. Стоимость лечения эрлотинибом (в США) составляет 40 000 долларов США в год и имеется риск возникновения существенных нежелательных реакций, включая интерстициальное поражение лёгких. Однако эрлотиниб используется для избранных пациентов (носители мутации рецептора EGFR) из-за высокой специфичности данного фармакогенетического теста, который может выявлять пациентов «ответчиков» на лечение [3].
4. Распространенность заболевания, при котором используется фармакогенетическое тестирование. Если заболевание встречается часто и у большинства пациентов тест даёт положительный результат (достижение необходимого эффекта, профилактика НЛР), тем самым принося им пользу, более вероятно, что тест будет экономически выгоден.
5. Преимущества подхода к применению ЛС на основе фармакогенетического тестирования перед эмпирическим лечением. К таким преимуществам могут быть отнесены возможности выявления 3 групп пациентов:
· которые «не ответят» на ЛС (низкая эффективность) или которым могут понадобиться высокие дозы ЛС для достижения необходимого терапевтического эффекта;
· у которых наиболее вероятно разовьются НЛР или для которых безопасным будет применение малых доз ЛС;
· которым необходимо другое лечение.
Таким образом, фармакогенетическое тестирование может помочь врачу предсказать фармакологический ответ пациента на ЛС, что позволяет персонализировано применять фармакотерапию. Далее в данной статье мы остановимся на фармакоэкономических аспектах тестирования по генам, кодирующим CYP2C9 (метаболизирует оральные антикоагулянты) и витамин К эпоксид-редуктазный комплекс 1(VKORC1, является молекулой-мишенью для оральных антикоагулянтов) для персонализированного выбора режима дозирования варфарина.
Варфарин — непрямой антикоагулянт, эффективность которого в плане профилактики тромботических осложнений доказана в рандомизированных исследованиях и не подвергается сомнению. Начало и проведение терапии варфарином сопряжены со сложностями, связанными с индивидуальной чувствительностью к этому препарату: достижение адекватных значений гипокоагуляции, развитие чрезмерной гипокоагуляции, кровотечения. Доза варфарина подбирается по показателям международного нормализованного отношения (МНО) до достижения его терапевтических значений, при которых снижается риск тромботических осложнений и не повышается риск кровотечений. Варфарин является одним из первых ЛС, для которых Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (FDA) внесла в инструкцию информацию о существовании индивидуальных генетических особенностей, которые могут влиять на фармакологический ответ, а также о возможностях фармакогенетического тестирования (выявление полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1) для персонализации дозирования варфарина. [3]
В отчёте AEI-BrookingJointCenterforRegulatoryStudies[4], основанном на результатах ретроспективных исследований, указывается на то, что фармакогенетическое тестирование по CYP2C9 и VKORC1 уменьшит расходы здравоохранения в США на 1,1 млрд долларов ежегодно за счет оптимизации применения варфарина. В этом отчете высказывалось предположение о том, что фармакогенетическая тактика дозирования варфарина будет со 100% эффективностью снижать уровень возникновения «больших» т.е. опасных для жизни, кровотечений. Данный анализ также предполагал, что 10% всех инсультов в США возможно предотвратить за счет более широкого применения варфарина в условиях использования фармакогенетического тестирования и что более «агрессивная» антикоагулянтная терапия у пациентов с «диким» генотипом (у которых не выявляется полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) позволит снизить число инсультов на 50%. Однако этот отчет был сделан до того, как были опубликованы какие-либо результаты сравнительных проспективных клинических исследований, демонстрирующих, что фармакогенетическое тестирование по CYP2C9 иVKORC1 улучшило результаты лечения пациентов. Формальные исследования «затраты-эффективность» должны быть дополнены результатами хотя бы одного сравнительного проспективного клинического исследования.
Рассмотрим пять характеристик для оценки экономической целесообразности применения фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 в клинической практике.
1. Стоимость фармакогенетического тестирования. Стоимость фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 в США колеблется от 250 до 630 долларов за 1 исследование, что кажется относительно недорогим [3]. В России подобные тестирования проводятся в ряде коммерческих лабораторий, однако, часто в неполном объеме (не определяют полиморфизм VKORC1).
2. Стоимость лекарственного лечения, для которого используется фармакогенетическое тестирование. Варфарин сам по себе является недорогим ЛС (средняя стоимость Варфарин Никомед тб 2.5мг конт N50х1 Никомед Дания в аптеках Москвы 108р 28коп) [http://www.aptechka.ru/]. Главной составляющей стоимости его применения является ущерб от возможных НЛР и, прежде всего кровотечений. Так, в 2003 и 2004 г. в США антикоагулянты занимали первое место среди ЛС, которые вызвали НЛР, приводящие к смерти. D. Hughesи соавт. (2008) [5] оценивали стоимость лечения варфарином у 257 пациентов в зависимости от генотипа по CYP2C9 иVKORC1, которая включала: первичную помощь (в т.ч. скорую медицинскую помощь), специализированную медицинскую помощь (стационарное и амбулаторное лечение), стоимость препарата. Также были учтены вмешательства, проводимые из-за возникновения НЛР (в основном кровотечений) и недостаточной эффективности лечения варфарином. Средняя стоимость лечения пациента варфарином в течение шестимесячного периода составляла 249,50 фунтов стерлингов. Значимые различия были у пациентов, перенесших НЛР ¾ 889,00 фунтов стерлингов (n = 76) по сравнению с теми, у кого лечение проходило без осложнений ¾ 171,70 фунтов стерлингов (95% ДИ 155.2 - 188.3) (n = 181). Для 168 пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1, средняя стоимость шестимесячного лечения варфарином составляла 249,80 фунтов стерлингов, что оказалось значительно меньше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*2 или CYP2C9*1/*3, для которых стоимость лечения составила 271,70 фунт стерлингов. Для пациентов с полиморфизмом гена VKORC1 (полиморфный маркер G1629A) средняя шестимесячная стоимость лечения варфарином составляла 266,80 фунтов стерлингов (у больных с генотипом AA) и 363,90 фунтов стерлингов (у больных с генотипом GA), что оказалось значительно больше по сравнению с больными с генотипом GGдля которых этот показатель был 300,30 фунтов стерлингов. Таким образом, можно ожидать, что персонализированный подход к дозированию варфарина может оказаться экономически выгодным.