2.3 Предполагаемые механизмы действия: опиоидные рецепторы
ГОМК и морфин обладают сходными клиническим эффектами, включая эйфорию, угнетение дыхания, и потенциальную возможность развития зависимости. Эффекты ГОМК частично блокируются введением налоксона. Механизм развития этого феномена неизвестен. Было высказано предположение, что ГОМК может действовать как прямой агонист опиоидных рецепторов, но исследования показали, что ГОМК не связывается с мю,- дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. ГОМК может обладать непрямым антагонизмом, действуя через рецепторы энкефалина или динорфина, но это только предположения. Более того, взаимодействие налоксона и ГОМК может происходить не по опиоидному механизму, а по дофаминергическому механизму, который заключается в ослаблении тормозного влияния ГОМК на выброс дофамина в синапсах ЦНС.
2.4 Другие центральные эффекты ГОМК, изученные в исследованиях на животных
Интраперитонеальная инфузия ГОМК вызывает повышение концентрации дофамина в полушариях мозга и в гипоталамусе. Далее происходит снижение секреции норадреналина в гипоталамусе; концентрация серотонина не изменяется. Низкие дозы ГОМК могут селективно воздействовать на активность катехоламинергических нейронов. В настоящий момент не ясно, как эти данные можно экстраполировать для мозга человека.
В некоторых периферических тканях обнаруживается высокая концентрация ГОМК. Считается, что в условиях дефицита энергетических субстратов, ГОМК защищает ткани от гипоксии и является резервным источником энергии. Известно, что в условиях стресса концентрация ГОМК в плазме крови повышается. Таким образом, физиологическая роль ГОМК в тканях может заключаться в восполнении энергетических резервов.
2.5 Влияние на сон и гормоны роста
Влияние ГОМК на сон хорошо известно. В течение первых двух часов после засыпания наблюдается повышение секреции гормона роста и удлинение четвертой стадии сна. Бодибилдеры употребляют ГОМК в расчете на этот эффект. Также наблюдается резкое, но недолгое повышение уровня пролактина и кортизола. В то же время уровни тиреотропного гормона и метионина не изменяются. Фармакокинетика ГОМК была исследована на небольшой группе пациентов с нарколепсией. Результаты показали нелинейную кинетику и ограниченные возможности по элиминации у пациентов, получавших дозу 3 грамма два раза за ночь. В различных по достоверности (двойные слепые рандомизированные, плацебо-контролированные) клинических исследованиях показано влияние ГОМК на все фазы сна и обоснована возможность применения ГОМК для лечения пациентов с нарушениями сна. Препятствием к более широкому применению ГОМК в этом качестве являются различные документы (в США), ограничивающие ее распространение.
2.6 Лечение наркотической зависимости
В европейских странах обычной практикой является использование ГОМК для лечения наркотической зависимости. В Италии проводилось исследование по оценке эффективности применения диазепама и ГОМК для лечения синдрома алкогольной абстиненции. Показано, что ГОМК быстрее купирует проявления данного синдрома, однако статистическая оценка отличий от диазепама не проводилась. Оба подхода к лечению были признаны безопасными и хорошо переносимыми.
В не слепом мультиценторовом исследовании была показана эффективность ГОМК в отношение синдрома алкогольной абстиненции. Пациенты получала по 50 мг/кг ГОМК ежедневно. ГОМК хорошо переносилась и не имела серьезных побочных эффектов. Наблюдалось сокращение длительности синдрома отмены, уменьшение тяги к спиртному. ГОМК значительно ослабляла такие проявления синдрома отмены как тремор, потливость, тошнота, тревожность, депрессия, беспокойство. Отмечается побочный эффект в виде головокружения. Таким образом, ГОМК может стать важным средством в борьбе с алкогольной зависимостью и связанным с нею синдромом отмены. Для окончательного решения этого вопроса требуются дополнительные исследования.
На уровне единичных экспериментальных исследований изучается возможность использования ГОМК для лечения синдрома отмены опиатов. Из-за недостаточной повторяемости и малой выборки результаты этих исследований нельзя с уверенностью признать достоверными.
2.7 Нежелательные эффекты ГОМК
Нежелательные эффекты ГОМК носят дозозависимый характер. Сообщается, что преоральный прием 10 мг/кг ГОМК вызывает амнезию и гипотонию. Дозы 20-30 мг/кг вызывают сомноленцию в течение 15 мин, тогда как доза более 50 мг/кг приводит к потери сознания и к развитию комы. Дозы меньше 10 мг/кг способны вызвать тошноту, рвоту, спутанность сознания и судорожные реакции. Также могут наблюдаться угнетение дыхания, гипотензия и брадикардия. В течение нескольких недель после приема ГОМК может наблюдаться головокружение. Клиника совместного действия ГОМК и этанола (или других предметов злоупотребления) представляет наибольший интерес. Такие комбинации характеризуются тяжелыми дыхательными расстройствами и нарушениями со стороны ЦНС.
При употреблении ГОМК может развиваться синдром отмены длительностью 3-12 дней, клиника которого характеризуется бессонницей, тревогой, тремором. При употреблении ГОМК наблюдается гипотермия и изменения ЭЭГ по типу комплексов пик-волна, что объясняет наличие судорожных реакций у употребляющих ГОМК. В исследованиях не выявлено корреляции между гипотермией и судорогами при интоксикации ГОМК. По-видимому, эти феномены развиваются по не зависимым друг от друга механизмам. Клиницистам следует иметь в виду, что концентрации ГОМК в плазе изменяются в соответствие с циркадными ритмами. В одном исследовании продемонстрировано, что дневной уровень ГОМК в плазме составлял 61% от ночного. Это наблюдение может иметь клиническое значение, поскольку основная масса пациентов с передозировками ГОМК поступает в стационар в ночное время.
2.8 Лечение бутиратных интоксикаций
Лечение интоксикации ГОМК включает меры по поддержанию жизни, поскольку большинство эффектов ГОМК (даже в комбинации с другими препаратами) нивелируются в течение нескольких часов. Наиболее грозным проявлением интоксикации является угнетение дыхание, которое может привести к гипоксии и летальному исходу. Большой проблемой в лечении пациентов, купивших ГОМК на улице, является то, что невозможно оценить дозу, которую они приняли. Более того, зачастую пациенты уверены, что приняли небольшую дозу, хотя в действительности они употребляли более концентрированный препарат. Обоснованность введения налоксона при интоксикации ГОМК спорна. Как сказано выше, налоксон - это опиоидный антагонист, который блокирует многие центральные эффекты ГОМК. По нашему опыту мы можем сказать, что многие употребляют ГОМК совместно с опиоидами, что выявляется токсикологическим скринингом. Поскольку это довольно распространенная практика, мы рекомендуем использовать налоксон, тем более что в экспериментах на животных были получены хорошие результаты.
Поскольку ГОМК используется в схемах лечения эпилепсии, возникает вопрос об обоснованности, положительных и отрицательных сторонах использования антиконвульсантов в лечении судорог, вызванных ГОМК. Изменения ЭЭГ, вызванные интоксикацией ГОМК, нормализуются введением пентобарбитала. Миоклонические судороги устраняются этосуксимидом, ослабляются диазепамом и усиливаются при введении клоназепама. Антиконвульсанты ослабляют миоклонические судороги при экспериментальной профилактике интоксикаций ГОМК. Этосуксимид также уменьшает ступор при интоксикации ГОМК. Механизм действия вальпроата и этосуксимда при интоксикации ГОМК, по-видимому, заключается в ингибировании ГОМК-дегидрогеназы, что ослабляет ГАМК-миметическое действие ГОМК на ГАМКб-рецептор. Важным вопросом для клинициста остается: не усугубит ли применение антиконвульсанта респираторную депрессию и другие центральные эффекты ГОМК у человека? Четкого ответа в настоящее время нет. Теоретически, бензодиазепины должны усиливать угнетение дыхания при интоксикации ГОМК, в то же время внутривенное введение вальпроата одобрено для дальнейших клинических исследований и позиционируется как потенциальная схема лечения судорожного синдрома при интоксикации ГОМК. Диазепам успешно используется для лечения синдрома отмены ГОМК и ГБЛ.
Другим подходом к терапии интоксикации ГОМК является применение физостигмина. Раньше ГОМК использовали в Европе для анестезии. Ее широкое применение было ограничено таким побочным эффектом, как медленное пробуждение после операции. Henderson и Holmes показали, что внутривенное введение 2 мг физостигмина вызывает быстрое, безопасное и устойчивое пробуждение анестезированных ГОМК пациентов в течение 2-10 минут. Механизм этого феномена затрагивает, помимо холинергической, дофаминергическую и ГАМК-ергическую системы. Физостигмин может вызвать холинергический криз, поэтому использовать его нужно с осторожностью. К побочным эффектам относятся тошнота, рвота, гиперсаливация и брадикардия. Следует иметь под рукой атропин, тем более что ГОМК сама вызывает брадикардию. Несмотря на доказанную эффективность физостигмина, его побочные эффекты могут представлять большую опасность, чем пользу для лечения передозировки ГОМК. В нашем госпитале мы не рекомендуем применение физостигмина в качестве рутинной процедуры. Он используется в неотложной хирургии, когда необходимо привести пациента в сознания для неврологического или хирургического обследования в связи с травмой.
Последнее замечание по поводу лечения: многие пациенты с интоксикацией ГОМК имеют склонность ко внезапному самостоятельному пробуждению и агрессивному поведению. Рекомендуется фиксировать пациентов с подозрением на передозировку ГОМК. Другой опасностью внезапного пробуждения является самопроизвольная экстубация при отсутствии адекватного дыхания.