Вперше на основі визначення ступеню ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилятації плечової артерії, а також вмісту ендотеліну-1 (ЕТ-1) в плазмі крові зафіксовано ознаки ендотеліальної дисфункії в даній категорії пацієнтів.
Дослідженням показників ліпідного спектру крові у хворих на ФМ продемонстовано ознаки дисліпідемії у вигляді помірного підвищення вмісту загального ХС. Встановлено, що високий рівень загального ХС у пацієнтів з ФМ асоціюється з підвищенням вмісту ендотеліну-1 в плазмі крові та зниженням ЕЗВД.
На основі даних комп’ютерної фотоплетизмографії вперше вивчено локальний стан мікроциркуляції чутливих точок, специфічних для ФМ, який характеризується достовірним зниженням рівня кровонаповнення.
Вперше науково обґрунтовано підходи до фармакологічногї корекції вегетативної та ендотеліальної дисфункції у хворих на ФМ, розроблено і запропоновано покази до призначення карведилолу у цієї категорії пацієнтів.
Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення клінічного стану хворих, даних об’єктивного, лабораторного, інструментального обстежень запропоновано лабораторно-діагностичний комплекс для виявлення ранніх ознак ураження серцево-судинної системи у хворих на ФМ (порушення функціонального стану ендотелію – на основі визначення ендотелійзалежної вазодилятації та вмісту ЕТ-1 в плазмі крові; вегетативний дисбаланс – методом аналізу варіабельності серцевого ритму).
Враховуючи особливості функціонування ВНС та ендотелію у хворих на ФМ науково обґрунтувано нові підходи до лікування. При зниженні вазодилятаційних властивостей ендотелію (ступінь ЕЗВД < 10%) та зсуві вегетативної рівноваги в бік симпатикотонії (LF/HF > 2) запропоновано до традиційної терапії ФМ додавати карведилол в середній дозі 12,5-25 мг на добу.
Розроблено діагностичні методики стандартизації визначення больового порогу у хворих на ФМ при механічному впливі на поверхню тіла (долориметрія), при застосуванні електродіагностики (електросенсометрія) та метод встановлення позитивних ЧТ шляхом комп’ютерної фотоплетизмографії.
Результати роботи впроваджено в ревматологічних відділеннях Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І Пирогова та Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, поставлена мета, сформульовані задачі дослідження. Автором особисто проведений підбір та обстеження хворих (клінічні, біохімічні, інструментальні дослідження), а також облік та аналіз положень, висновків та практичних рекомендацій, написання всіх розділів дисертації. В роботах, опублікованих у співавторстві, автору належить основна ідея дослідження та фактичний матеріал. У дисертації не використані ідеї та розробки співавторів опублікованих наукових праць.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр факультетської терапії, терапії медичного факультету №2, госпітальної терапії №1 та №2, ендокринології, поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (червень 2007 року, протокол № 20).
Результати проведеної роботи доповідались та представлялись на конференції «Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб» (Вінниця, 2004), ІІІ Міжнародній конференції оптико-електронних інформаційних технологій «PHOTONICS-ODS 2005» (Вінниця, 2005), ІV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології» (Вінниця, 2006, 2007), Пленумі правління асоціації ревматологів України (Київ, 2006), на засіданнях обласних ревматологічних та терапевтичних товариств (2002-2007 рр).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано п’ять статей в фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, а також п’ять тез в матеріалах наукових конференцій, конгресів, з’їздів. За матеріалами дисертації оформлено три патенти на корисну модель та нововведення.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена державною мовою на 177 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, 5 розділів (зокрема, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 299 найменувань (46 кирилицею, 253 латиницею). Роботу ілюстровано 41 таблицями та 24 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ
Матеріал і методи дослідження. У відповідності до мети дослідження нами було обстежено 94 хворих на ФМ та 32 практично здорові особи. Критеріями виключення з дослідження були вагітність, цукровий діабет, онкологічні та гострі інфекційні захворювання, важкі захворювання внутрішніх органів з декомпенсацією.
Клінічне обстеження включало детальний збір скарг з боку кістково-м’язової, дихальної, серцево-судинної, травної, сечостатевої та нервової систем та об’єктивну оцінку стану хворого з визначенням позитивних чутливих точок (ЧТ) методом долориметрії. Діагноз ФМ встановлювали за діагностичними критеріями Американської колегії ревматологів (1990).
Комплексну оцінку важкості ФМ проводили за опитувальником Fibromyalgia impact questionnaire (FIQ) (Burckhardt C.S. etal., 1991) та ревматологічним індексом дистресу (РІД) (Wolfe F., 1997). Виразність депресії та тривоги визначали згідно Аrthritis impact measurement scales (AIMS) (Hawley D.J., Wolfe F., 1993). Функціональний статус пацієнтів оцінювали за Health Assessment Questionnaire (НAQ) (Fries J.F. etal., 1980).
Поріг больової та тактильної чутливості оцінювали методом електросенсометрії шкіри тильної сторони передпліччя з використанням нашкірних електродів та генератора імпульсного струму (апарат «Стимул-1») з частотою 300 імпульсів на хвилину, тривалістю імпульсу 10 мс.
Стан вегетативної регуляції визначали на основі аналізу варіабельності серцевого ритму (ВСР) відповідно до рекомендацій робочої групи Європейського товариства кардіологів та Північно-Американського товариства електрофізіологів (1996) за допомогою системи аналізу ВСР «HRV», яка входить до складу холтерівських систем моніторування ЕКГ «Діа Кард» («Сольвейг», Україна). ЕКГ реєстрували протягом 5 хв. в положенні хворого лежачи на спині, у спокої, в тихій затемненій кімнаті після не менше 10 хвилин адаптації, натщесерце або через 1,5–2 години після їжі, з 9 до 12 години.
Наявність сенсибілізації до дії симпатоміметиків виявляли за допомогою evoke-тесту (Martinez-Lavin M. etal., 2002): підшкірно в праве передпліччя вводили 0,1 мл 0,01% розчину норадреналіну, в ліве передпліччя – 0,1 мл фізіологічного розчину NaCl. Інтенсивність максимально викликаного болю оцінювали протягом 5 хвилин за ВАШ. При виявленні асиметрії больових відчуттів тест вважали позитивним, а біль – індукованим введенням розчину норадреналіну.
Ехокардіографічне дослідження проводили за стандартною методикою на апараті «SIM 7000 Challenge» (Італія).
Ендотелійзалежну (проба з реактивною гіперемією) та ендотелійнезалежну (нітрогліцеринові проба) вазодилятацію плечової артерії оцінювали за методикою, розробленою Celermajer D.S. etal. (1992).
Забір крові для біохімічних досліджень проводився натщесерце із ліктьової вени через 12-14 годин після останнього прийому їжі.
Вміст загального холестерину (ЗХС) і тригліцеридів (ТГ) визначали на автоаналізаторі. Рівень холестерину (ХС) в ліпопротеїдах високої щільності (ЛПВЩ) досліджували в супернатанті після осадження ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) гепари-ном в присутності іонів марганцю. Вміст ХС в ЛПДНЩ обчислювали за фор-мулою Friedewald: ХС ЛПДНЩ = ТГ х 0,457 (ммоль/л), а ХС ЛПНЩ за форму-лою: ХС ЛПНЩ = ЗХС - (ХС ЛПДНЩ + ХС ЛПВЩ).
Рівень ЕТ-1 в плазмі визначали імуноферментним методом (Moreau P. et al., 1997).
Стан кровопостачання в ділянці чутливих точок у хворих на ФМ вивчали за допомогою методу комп’ютерної фотоплетизмографії шляхом реєстрації відбитого світлового потоку від мікроциркуляторного русла чутливих та контрольних точок (Павлов С.В. та співав., 2003). Було визначено наступні показники: рівень кровонаповнення, рівень швидкого кровонаповнення, рівень повільного кровонаповнення, час кровонаповнення, час швидкого кровонаповнення, час повільного кровонаповнення, рівень інцизури, рівень діастолічного відтоку. Світлові відображені сигнали реєстрували над ЧТ, для контролю були взяті ділянки поруч (на відстані 2 см від ЧТ), які вважались контрольними точками. По кожному з фотоплетизмографічних показників обраховували їх чутливість та специфічність щодо визначення позитивних чутливих точок у хворих на ФМ. Чутливість визначали як відсоток правильно ідентифікованих позитивних тестів, а специфічність – частку правильно ідентифікованих негативних тестів.
Статистичну обробку даних виконували за допомогою пакету прикладних програм Excel. Дані представлені у вигляді середніх величин та стандартного відхилення (М±σ). Для оцінки міжгрупових відмінностей незалежних вибірок використовували t-критерій Стьюдента. Достовірними вважали відмінності при р<0,05.
В залежності від призначеної терапії було сформовано 2 репрезентативні групи хворих. До першої групи увійшли 43 пацієнти з ФМ, які отримували тра-диційне лікування – анальгетик та антидепресант. В другій групі було 51 хворих на ФМ, яким до традиційної терапії (ТТ) додавали карведилол («Корвазан», корпорація «Артеріум», Україна; реєстраційне посвідчення № UA/1371/01/01, № UA/1371/01/02; затверджено Наказом МОЗ України від 13.04.06 №222) в дозі 12,5-25 мг/доб. Тривалість фармакотерапії становила 4 тижні.