Важнейшим медиатором дестабилизации ИБС при системном воспалении является повышение сывороточного уровня хемокинов, особенно ИЛ-8, МСР-1, М1Р-1а, которое определяется активацией моноцитов и Т-лимфоцитов. Действие хемокинов на воспалительные клетки не ограничивается только их рекрутированием, а сопровождается активацией с усилением продукции свободных кислородных радикалов (прежде всего СОР) и секрецией протеолитических ферментов. Поэтому параллельно в крови развивается оксидантный стресс с уменьшением содержания антиоксидантов и усилением пероксидации липидов.
Хотя содержание хемокинов в крови увеличено и у пациентов с хроническим течением ИБС, моноциты у больных с нестабильной стенокардией высвобождают значительно большее количество хемокинов как спонтанно, так и при стимуляции ЛПС. Т-клетки пациентов с дестабилизацией ИБС также активированы и высвобождают больше М1Р-1а по сравнению с лимфоцитами контрольных пациентов и больных со стабильной стенокардией.
Возрастание содержания в крови цитотоксических Т-лимфоцитов у больных с ИБС может быть следствием предшествовавших инфекционных процессов. Известно, что Т-лимфоциты играют защитную роль при инфицировании СМУи при других вирусных инфекциях. Поэтому закономерное возрастание количества циркулирующих цитотоксических Т-лимфоцитов и ИЛ-2 в плазме у пациентов с ИБС рассматривается как показатель значимости иммунных и воспалительных механизмов в атерогенезе и хроническом течении ИБС, тогда как повышенный уровень ИЛ-6 у больных с ОКС - как показатель роли воспаления в дестабилизации бляшки.
Одним из важнейших механизмов развития системной воспалительной реакции и вовлечения в нее лейкоцитов при разрушении бляшки или проведении коронарной ангиопластики является активация тромбоцитов в результате их контакта с обнаженным субэндотелием. Это сопровождается образованием циркулирующих тромбоцитарно-моноцитарных и в меньшей степени тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов, интенсивно агрегируюшх к эндотелию и мигрирующих через него. Однако дегранулированные тромбоциты после агрегации с лейкоцитами быстро теряют поверхностный Р-селектин, и выраженность его экспрессии уже через 30 мин возвращается к контрольному значению, хотя количество агрегатов тромбоцитов с моноцитами сохраняется на высоком уровне. Длительность полужизни тромбоцитарно-нейтрофильных комплексов составляет 5 мин, тромбоцитарно-моноцитарных — 30 мин [174].
Помимо этого, тромбоциты являются естественным модулятором функции моноцитов. Экспрессируя на поверхности гликоп-ротеиновый лиганд СО40Ь, они через соответствующий рецептор СО40 на поверхности моноцитов активируют их и инициируют высвобождение цитокинов, включая ИЛ-6, что способствует генерализации воспалительного процесса.
Таким образом, анализ данных литературы позволяет сделать заключение, что причиной разрушения бляшки с развитием ОКС является активация текущего в ней локального воспалительного процесса, что приводит к деструкции фиброзной капсулы в сочетании с возрастанием активности клеточных и плазменных факторов свертывающей системы и угнетением — фибринолитической. Активность локального воспаления в стенке сосуда может возрастать спонтанно или потенцироваться внешними факторами — системным воспалительным процессом с инфекционным, иммунным или аутоиммунным компонентами, гемодинамическими влияниями, прежде всего возрастанием уровня АД, оксидантным стрессом. Действие каждого из потенцирующих факторов будет отражаться наличием в крови соответствующих маркеров белков острой фазы, гидроперекисей липидов, антител к модифицированным ЛП, Н8Р. Именно поэтому наличие выраженного системного воспалительного процесса, высокий уровень СРП в плазме существенно повышают риск разрушения атеросклеротическо бляшки и развития острых коронарных явлений, но не являются обязательными для них. ОКС может развиваться и без выраженного возрастания содержания в крови маркеров воспаления, как уровень продукции воспалительных медиаторов непосредственно в бляшке не всегда достаточен для того, чтобы он мог отразиться на их содержании в системной циркуляции объясняет. Поэтому примерно в 50 % случаев острый ИМ может развиваться на фоне неизмененного содержания в крови СРП и других медиаторов системного воспалительного процесса.
Однако нарушение целостности атеросклеротической бляшки не является единственной детерминантой развития ОКС. По результатам аутопсий, бессимптомное разрушение бляшек в венечных артериях отмечают примерно у 9 % практически здоровых лиц, у 22 %лиц с СД и гипертензией. В то же время, у лиц, погибших от кардиальных причин, менее 50 % всех разрушившихся бляшек (в среднем - более 2 в каждом случае) приводят к развитию внутрисосудистого тромбоза, достаточного для воспроизведения критического ограничения кровотока [242].
Вопрос о том, как окклюзирующий тромбоз венечной артерии с последующим развитием ИМ может возникать на фоне умеренного стенозирования и уменьшения просвета сосуда только на 50-60 %, длительное время оставался неясным. Известно, что для развития стабильного тромба в месте повреждения стенки сосуда необходимо уменьшение просвета не менее, чем на 90— 95 %, так как в противном случае пристеночный тромб смывается потоком крови из-за высокой скорости сдвига в венечных артериях и большого градиента давления, возникающего в месте окклюзии. Это кажущееся противоречие получило четкое разъяснение в исследовании многих авторов, которое было основано на сопоставлении коронароангиограмм, полученных у 20 больных в течение 1 нед до развития ИМ, с теми, которые регистрировали за 3—6 мес до ИМ. Результаты этого анализа свидетельствовали о том, что разрушение бляшки и возникновение окклюзирующего тромба разделены с развитием ИМ значительным промежутком времени. За несколько недель или месяцев до развития ИМ стеноз был слабо выражен (в среднем 30 %), очень Редко имел эксцентричный характер и неровности. За 3 сут до развития ИМ на фоне клинических признаков нестабильной стенокардии пораженный коронарный сегмент характеризовался значительным стенозом (в среднем 71 %), эксцентрически расподеленным поражением.
Распознавание этих данных авторы пришли к заключению, что бляшки сочетается с геморрагией в нее и развитием тромба, в результате чего резко возрастает стеноза, возникают условия для образования внутрисосудистого тромба, прекращения кровотока и развития ИМ. Поэтому кровотечение в разрушенную бляшку, развитие интрамурального тромба и резкое возрастание степени стеноза являются компонентами ОКС, обусловливающими развитие окклюзирующего тромба и острого ИМ у лиц, у которых за несколько дней до обострения стеноз мог даже не достигать гемодинамически значимого уровня [202].
Внутрисосудистое тромбообразование даже в условиях выраженных нарушений целостности стенки сосуда является патологическим процессом и может возникать только при повышенной активности свертывающей системы крови. Поэтому нарушение гемостатической функции является одним из важнейших составляющих патогенеза ОКС и, особенно, его трансформации в ИМ. Многократно показано, что липиды и ЛП оказывают модулирующее влияние на экспрессию и функцию тромботических, фибринолитических, реологических факторов и на гемостаз в целом. Особенно это характерно для ЛП, богатых ТГ (ХМ и их ремнант, ЛПОНП), которые повышают активность фактора VII, ИАП-1, вязкость крови и плазмы. Они также активируют тромбоциты, стимулируют экспрессию ТФ клетками эндотелия, тогда как ЛПВП ингибируют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают вязкость крови, подавляют активность ТФ и ИАП-1. Поэтому характер реакции свертывающей системы и риск развития окклюзирующего тромба после разрушения или эрозии бляшки в значительной мере определяются уровнем и спектром ЛП крови. ГТЕ и алиментарная ГЛЕ сопровождаются возрастанием активности фактора VII в результате того, что СЖК, образующиеся при гидролизе ТГ в ЛПОНП, частично остаются ассоциированными с их поверхностью, обусловливая появление на ней отрицательного зарядаи активацию внешнего пути свертывания крови. Эти эффекты особенно выражены у лиц с нарушениями липидного обмена, характерными для СД, и неоднократно показано, что уровень ТГ, глюкозы и инсулина в крови прямо коррелируютс активностью ИАП-1 и обратно - с активностью ИЛ. Помимоэтого, увеличение содержания ХМ, ЛПОНП и ЛПНП в крови сопровождается возрастанием ее вязкости, и она существенно повышена у больных с ГЛЕ фенотипов IV и ІІІ. Сочетание этихизменений обусловливает значительное возрастание тромбозной активности у лиц с повышенным содержанием в крови ЛП, богатых ТГ.