H XY = (PX × PY) + Δ X,Y,
где РX и РY - равны частоте соответствующих генов
ΔX,Y - гаметная ассоциация между генами соответствующими генами.
Для определения частоты трехлокусных гаплотипов методом максимального правдоподобия (maximum-liekelihood) использовалась компьютерная программа "Арлекин", версия 3.1
В результате проведенного исследования были выявлены основные черты иммуногенетического профиля HLA локусов DR, DQB, DQA у больных туберкулезом русской национальности (рисунок 6, приложения). Анализ распределения аллелей данных локусов представлен в таблице 5.
Таблица 5. Распределение частот генов и антигенов HLAII класса
у больных туберкулезом
| HLA | Больные туберкулезом | ||
| N = 51 | Ax% | Рx% | |
| DR 1 | 14 | 27,45 | 0,15 |
| DR 3 | 8 | 15,69 | 0,08 |
| DR 4 | 12 | 23,53 | 0,13 |
| DR 7 | 15 | 29,41 | 0,16 |
| DR 8 | 3 | 5,88 | 0,03 |
| DR 9 | 2 | 3,92 | 0,02 |
| DR 10 | 0 | 0 | 0,00 |
| DR 11 | 9 | 17,65 | 0,09 |
| DR 12 | 1 | 1,96 | 0,01 |
| DR 13 | 11 | 21,57 | 0,11 |
| DR 14 | 2 | 3,92 | 0,02 |
| DR 15 | 12 | 23,53 | 0,13 |
| DR 16 | 7 | 13,73 | 0,07 |
| DQA 101 | 16 | 31,38 | 0,17 |
| DQA 102 | 19 | 37,25 | 0,21 |
| DQA 103 | 8 | 15,67 | 0,08 |
| DQA 201 | 15 | 29,41 | 0,16 |
| DQA 301 | 14 | 27,45 | 0,15 |
| DQA 401 | 3 | 5,88 | 0,03 |
| DQA 501 | 20 | 39,21 | 0,22 |
| DQA 601 | 0 | 0 | 0,00 |
| DQB 201 | 20 | 39,22 | 0,22 |
| DQB 301 | 15 | 29,41 | 0,16 |
| DQB 302 | 9 | 17,65 | 0,09 |
| DQB 303 | 4 | 7,84 | 0,04 |
| DQB 401/2 | 3 | 5,88 | 0,03 |
| DQB 501 | 13 | 25,49 | 0,14 |
| DQB 502/4 | 7 | 13,73 | 0,07 |
| DQB 503 | 2 | 3,92 | 0,02 |
| DQB 602/8 | 19 | 37,25 | 0,21 |
| DQB 601 | 1 | 1,96 | 0,01 |
Как видно из таблицы, для больных туберкулезом характерна относительно высокая частота антигенов DR 1 (27,45%), DR 7 (29,41%). С низкой частотой встречались DR 8 (5,88%), DR 9 (3,92%), DR 12 (1,96%), DR 14 (3,92%). Антиген DR 10 у больных туберкулезом обнаружен не был.
Самыми распространенными аллелями локуса HLA DQA у больных туберкулезом являются DQA 101 (31,37%), DQA 102 (37,25%), DQA 501 (39,22%). Наиболее низкие частоты имеет DQA 401 (5,88%).
Среди аллелей локуса HLA DQB у больных туберкулезом Челябинской области преобладающими являются DQB 201 (39,21%), DQB 602/8 (37,25%), DQB 501 (25,49%). Редкими являются аллели DQB 303 (7,84%), DQB 401/2 (5,88%), DQB 503 (3,92%), DQB 601 (1,96%). В целом такое распределение типично для большинства популяций европеоидной расы.
В результате проведенного исследования были выявлены основные черты иммуногенетического профиля HLA локусов DR, DQB, DQA у здоровых доноров областной станции переливания крови русской национальности, проживающих в Челябинской области. Анализ распределения аллелей данных локусов представлен в таблице 6.
Таблица 6. Распределение частот генов и антигенов HLAII класса
у здоровых русских, проживающих в Челябинской области
| HLA | Здоровые русские | ||
| N = 202 | Ax% | Рx% | |
| DR 1 | 55 | 27,22 | 0,15 |
| DR 3 | 37 | 18,31 | 0,1 |
| DR 4 | 38 | 18,81 | 0,1 |
| DR 7 | 48 | 23,76 | 0,13 |
| DR 8 | 17 | 8,42 | 0,04 |
| DR 9 | 9 | 4,46 | 0,02 |
| DR 10 | 7 | 3,47 | 0,02 |
| DR 11 | 38 | 18,81 | 0,1 |
| DR 12 | 7 | 3,47 | 0,02 |
| DR 13 | 56 | 27,72 | 0,15 |
| DR 14 | 7 | 3,47 | 0,02 |
| DR 15 | 54 | 26,73 | 0,14 |
| DR 16 | 11 | 5,45 | 0,03 |
| DQA 101 | 65 | 32,18 | 0,18 |
| DQA 102 | 62 | 30,69 | 0,17 |
| DQA 103 | 41 | 20,30 | 0,11 |
| DQA 201 | 48 | 23,76 | 0,13 |
| DQA 301 | 48 | 23,76 | 0,13 |
| DQA 401 | 14 | 6,93 | 0,04 |
| DQA 501 | 69 | 34,16 | 0, 19 |
| DQA 601 | 1 | 0,50 | 0,002 |
| DQB 201 | 71 | 35,15 | 0, 19 |
| DQB 301 | 72 | 35,64 | 0, 20 |
| DQB 302 | 29 | 14,36 | 0,07 |
| DQB 303 | 20 | 9,90 | 0,05 |
| DQB 401/2 | 13 | 6,44 | 0,03 |
| DQB 501 | 63 | 31, 19 | 0,17 |
| DQB 502/4 | 13 | 6,43 | 0,03 |
| DQB 503 | 6 | 2,97 | 0,01 |
| DQB 602/8 | 81 | 40,10 | 0,23 |
| DQB 601 | 10 | 4,95 | 0,03 |
Как видно из таблицы, для популяции русских, проживающих в Челябинской области, характерна относительно высокая частота антигенов DR 1 (27,22%), DR 13 (27,22%) и DR 15 (26,73%). С низкой частотой встречались DR 9 (4,46%), DR 10 (3,47%), DR 12 (3,47%), DR 14 (3,47%). Такое распределение аллелей характерно для большинства европеоидных популяций.
Среди аллелей локуса DQA у доноров русской национальности из Челябинской области наиболее частыми являются DQA 101 (32,18%), DQA 102 (30,69%), DQA 501 (34,16%), что типично для большинства популяций европеоидной расы. Редко встречаются аллели DQA 401 (6,93%), DQA 601 (0,50%).
Среди аллелей локуса HLA DQB русских Челябинской области преобладающими являются DQB 201 (35,15%), DQB 301 (35,64%), DQB 501 (31,19%), DQB 602/8 (40,10%), что также характерно для европеоидов. Редкими являются аллели DQB 503 (2,97%), DQB 601 (4,95%).
В таблице 7 представлены данные о точных популяционных показателях для антигенов и генов (Ах, Рх) локусов DR, DQA, DQB у больных туберкулезом и здоровых представителей русской этнической группы Челябинской области, а также рассчитана достоверность различий (χ2) генов между больными туберкулезом и здоровыми русскими (рисунок 7, приложения).
Таблица 7. Распределение частот аллелей HLA-II класса у больных туберкулезом и здоровых русских Челябинской области
| HLA | Больные туберкулезом | русские Челябинской области | |||||
| N = 51 | Ax% | px% | N=202 | Ax в% | Px | χ² | |
| DR 1 | 14 | 27,45 | 0,15 | 55 | 27,22 | 0,15 | 0,001 |
| DR 3 | 8 | 15,69 | 0,08 | 37 | 18,31 | 0,1 | 0, 193 |
| DR 4 | 12 | 23,53 | 0,13 | 38 | 18,81 | 0,1 | 0,571 |
| DR 7 | 15 | 29,41 | 0,16 | 48 | 23,76 | 0,13 | 0,695 |
| DR 8 | 3 | 5,88 | 0,03 | 17 | 8,42 | 0,04 | 0,359 |
| DR 9 | 2 | 3,92 | 0,02 | 9 | 4,46 | 0,02 | 0,028 |
| DR 10 | 0 | 0 | 0,00 | 7 | 3,47 | 0,02 | 1,818 |
| DR 11 | 9 | 17,65 | 0,09 | 38 | 18,81 | 0,1 | 0,037 |
| DR 12 | 1 | 1,96 | 0,01 | 7 | 3,47 | 0,02 | 0,301 |
| DR 13 | 11 | 21,57 | 0,11 | 56 | 27,72 | 0,15 | 0,792 |
| DR 14 | 2 | 3,92 | 0,02 | 7 | 3,47 | 0,02 | 0,025 |
| DR 15 | 12 | 23,53 | 0,13 | 54 | 26,73 | 0,14 | 0,217 |
| DR 16 | 7 | 13,73 | 0,07 | 11 | 5,45 | 0,03 | 4,224 |
| DQA 101 | 16 | 31,38 | 0,17 | 65 | 32,18 | 0,18 | 0,012 |
| DQA 102 | 19 | 37,25 | 0,21 | 62 | 30,69 | 0,17 | 0,806 |
| DQA 103 | 8 | 15,67 | 0,08 | 41 | 20,30 | 0,11 | 0,554 |
| DQA 201 | 15 | 29,41 | 0,16 | 48 | 23,76 | 0,13 | 0,695 |
| DQA 301 | 14 | 27,45 | 0,15 | 48 | 23,76 | 0,13 | 0,299 |
| DQA 401 | 3 | 5,88 | 0,03 | 14 | 6,93 | 0,04 | 0,071 |
| DQA 501 | 20 | 39,21 | 0,22 | 69 | 34,16 | 0, 19 | 0,457 |
| DQA 601 | 0 | 0 | 0,00 | 1 | 0,50 | 0,002 | 0,253 |
| DQB 201 | 20 | 39,22 | 0,22 | 71 | 35,15 | 0, 19 | 0,292 |
| DQB 301 | 15 | 29,41 | 0,16 | 72 | 35,64 | 0, 20 | 0,701 |
| DQB 302 | 9 | 17,65 | 0,09 | 29 | 14,36 | 0,07 | 0,345 |
| DQB 303 | 4 | 7,84 | 0,04 | 20 | 9,90 | 0,05 | 0, 201 |
| DQB 401/2 | 3 | 5,88 | 0,03 | 13 | 6,44 | 0,03 | 0,021 |
| DQB 501 | 13 | 25,49 | 0,14 | 63 | 31, 19 | 0,17 | 0,629 |
| DQB 502/4 | 7 | 13,73 | 0,07 | 13 | 6,43 | 0,03 | 2,972 |
| DQB 503 | 2 | 3,92 | 0,02 | 6 | 2,97 | 0,01 | 0,120 |
| DQB 602/8 | 19 | 37,25 | 0,21 | 81 | 40,10 | 0,23 | 0,138 |
| DQB 601 | 1 | 1,96 | 0,01 | 10 | 4,95 | 0,03 | 0,875 |
При анализе были выявлены как общие тенденции, так и различия в распределении частот генов HLA DRB1. Так, у больных туберкулезом и здоровых пациентов были выявлены различия в частоте встречаемости антигена HLA DR 16 (14% у больных туберкулезом и 5% у здоровых русских). Результаты являются статистически достоверными, так как χ²=4,224, RR=1,15. Также у больных туберкулезом по сравнению со здоровым контролем выявлена относительно высокая частота встречаемости гена HLA DQB 502/4 (13,73 и 6,43 соответственно). Результаты не достигают статистической достоверности, так как χ²=2,972, RR=0,76.
Частоты некоторых аллелей HLA DR и DQ локусов у здорового контроля были незначительно увеличены по сравнению с частотами HLA у пациентов с туберкулезом (DR 10, DQB 601); это свидетельствует о том, что данные аллели могут вносить вклад в устойчивость к туберкулезу (но результаты не являются статистически значимыми, т.к χ²=2,07 и 0,76, соответственно).
По результатам исследования аллель HLA DR 16 идентифицирован как ген, ассоциированный с прогрессированием туберкулеза. Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что изменчивость главного комплекса гистосовместимости играет важную роль в восприимчивости или сопротивлении инфекции.
Данная ассоциация с HLA DR 16 по литературным данным была обнаружена во многих странах мира. В частности, в Польше, Казахстане, Туркмении, Узбекистане, Индонезии и Индии риск развития тяжелых форм туберкулеза также связывают с HLA DR 16.