Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2008.
Работа посвящена вопросам диагностики, тактики ведения и предгравидарной подготовки при женском бесплодии на фоне тиреоидной патологии.
В ходе исследования проведен ретроспективный анализ медицинских карт проходящих лечение бесплодия пациенток, в ходе которого обнаружилось, что в структуре женского бесплодия частота патологии щитовидной железы составляет 16,3%. При этом наибольшее влияние на тактику ведения и результативность вспомогательных репродуктивных технологий имеют некорегированный гипотиреоз и аутоиммунный тиреоидит, даже при эутиреозе.
Также выявлено, что частота наступления клинической беременности после вспомогательных репродуктивных технологий в расчете на проведенные эмбриотрансферы в два раза ниже у женщин с патологией щитовидной железы, сравнительно с таковой у пациеток без тиреоидной патологии. При этом установлена статистически значимая обратная корреляционная связь между повышением концентрации антител к тиреопероксидазе свыше 1000 МЕ/мл и уровнем успешных попыток IVF (r=-0,511±0,113; р<0,01).
Установлено, что у женщин с аутоиммунным тиреоидитом на фоне эутиреоза наблюдаются овуляторные менструальные циклы с недостаточностью лютеиновой фазы вследствие несовершенного оогенеза. Подтверждением этому являются снижение уровня эстрогении (р<0,001) и средних эхоскопических размеров доминантного фоликула при нормальных концентрациях гонадотропинов в фоликулярной фазе цикла; гиполютеинизм (р<0,001) на фоне уменьшения средних соно-диаметров желтого тела (р<0,001) во ІІ фазе цикла, а также наличие в эндометрии морфофункциональных признаков недостаточности лютеиновой фазы.
При аутоиммунном тиреоидите, сопровождающемся гипотиреозом, обнаружена гиперпролактинемия (р<0,001), а также увеличение значения гонадотропного индекса (р<0,001), что, наряду с клиническими проявлениями олигоменореи и соно-признаками мультифоликулярных яичников, может трактоваться как тенденция к развитию поликистоза яичников.
Анализ взаимосвязи тиреоидного и гипофизарно-яичникового гомеостаза у женщин с патологией щитовидной железы показал, что снижение сывороточной концентрации прогестерона приводит к увеличению уровня антител к тиреопероксидазе (r=-0,606±0,099, р<0,001), при чем наличие этой обратной корреляционной связи подтверждается также снижением концентрации упомянутых антител на фоне приема дидрогестерона (р<0,05).
Результаты аспирационной биопсии эндометрия гистологически подтверждают у женщин с эутиреозом на фоне аутоиммунного тиреоидита наличие недостаточности лютеиновой фазы (отставание морфологической структуры эндометрия от реального дня цикла на 2,8±0,2 дня), вызванной как гиполютеинизмом, так и уменьшением экспрессии стероидных рецепторов.
Морфофункциональной характеристикой состояния эндометрия женщин с аутоиммунным тиреоидитом и гипотиреозом является наличие пролактин-зависимой гипоплазии, что подтверждается отсутствием нарушений локальной экспрессии рецепторов эндометрия к яичниковым гормонам при повышенных уровнях эстрогении.
Особенностью первого триместра беременности после вспомогательных репродуктивных технологий является наличие осложнений течения этого периода у 66,7% женщин с тиреоидной патологией, что статистически достоверно выше аналогичного показателя у пациенток без патологии щитовидной железы (28,6%; р>0,05). Следует отметить, что угроза прерывания наблюдалась у 40,0%, самопроизвольный аборт – у 13,3% и самопроизвольная редукция одного плода из двойни – также у 13,3% женщин с тиреоидной патологией.
Патогенетически обоснован, разработан и апробирован двухэтапный дифференцированный комплекс лечебно-профилактических средств пред-гравидарной подготовки женщин с патологией щитовидной железы на основе применения левотироксина, селена, немедикаментозных методов: микроволновой резонансной терапии и местного ультрафонофореза с глюкокортикоидами, – а также эстроген-гестагенных или сугубо гестагенных препаратов с селективными гестагенами. Применение такого комплекса обеспечивает повышение качества оогенеза с компенсацией недостаточности лютеиновой фазы у женщин с эутиреозом, а также уменьшение клинических, лабораторных и ультразвуковых признаков поликистоза яичников у пациенток с гипотиреозом на фоне аутоиммунного тиреоидита.
Ключевые слова: лечение бесплодия, вспомогательные репродуктивные технологии, аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, гипофизарно-яичниковый гомеостаз, неадекватный оогенез, недостаточность лютеиновой фазы, поликистоз яичников, предгравидарная подготовка.
SUMMARY
Natalia Kasianchuk. Scientific validation of preconceptive care methods before applying assisted reproduction technologies in women with thyroid lesions. – Manuscript.
Thesis for a Doctor of Philosophy degree in medicine in specialty 14.01.01 – obstetrics and gynecology. – O.O. Bogomolets Memorial National Medical University, Kyiv, 2008.
The study is dedicated to the issues of diagnostics, care tactics and preconceptive preparation in infertility associated with thyroid disorders.
It is determined that uncorrected hypothyroidism and autoimmune thyroiditis, even euthyroid, influence the care tactics and effectiveness of assisted reproductive technologies (ART).
In patients with thyroid lesions, the clinical pregnancy rate after ART is twice lower than that in women without thyroid disorders, and it is discovered that the reproductive forecast worsens with growing levels of thyreoperoxidase antibodies.
Fertility disorders in women with euthyroid autoimmune thyroiditis are caused by the decreased quality of oogenesis at the background of ovulatory cycles, which leads to luteal phase deficiency. This is confirmed by normal levels of gonadotropins, lower concentration of estradiol and smaller ultrasonic dimensions of the dominant follicle, hypoluteinism, smaller ultrasonic dimensions of the corpus luteum, as well as by morpho-functional signs of luteal phase deficiency.
Hormonal feature of autoimmune thyroiditis at the hypothyroid background is increased serum prolactin level and prolactin-dependent hypoplasy of endometrium, as well as increased gonadotropic index accompanied by oligomenorrhea and multi-follicular structure of ovaries at an ultrasound examination, and can be seen as signs of cystic ovaries development.
It is found that the first pregnancy trimester after ART in women with thyroid lesions is more often complicated than in women without thyroid disorders.
Reasonability of differentiated approach to preconceptive care of women with eu- and hypothyroid autoimmune thyroiditis is proved, based on the two-stage treatment with thyroid hormones, selenium and non-pharmaceutical physiotherapeutic procedures (microwave resonance therapy and local ultraphonophoresis with corticosteroids), as well as with estrogen/gestagen and gestagen only hormonal medications.
Keywords: infertility treatment, assisted reproduction technologies, autoimmune thyroiditis, hypothyroidism, pituitary-ovarian homeostasis, inadequate oogenesis, luteal phase deficiency, cystic ovaries syndrome, preconceptive care.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
а-ГнРГ – агоністи гонадотропін-рилізинг гормону
АІТ – аутоімунний тиреоїдит
ант-ГнРГ – антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону
Ат-ТПО – антитіла до тиреопероксидази
ДРТ – допоміжні репродуктивні технології
КГ – контрольна група
НЛФ – недостатність лютеїнової фази
ОГ – основна група
ПП – передгравідарна підготовка
Прл - пролактин
ТТГ – тиреотропний гормон
УЗД – ультразвукове дослідження
ЩЗ – щитоподібна залоза
E2 - естрадіол
ER – рецептори ендометрію до естрогенів (estrogen receptors)
ICSI – інтрацитоплазматична ін’єкція сперматозоїда (intracytoplasm sperm injection)
IVF –запліднення ін вітро (in vitro fertilisation)
P – прогестерон
PR – рецептори ендометрію до прогестерону (progesterone receptors)