За нашими результатами, у жінок з АІТ на тлі еутиреозу спостерігаються овуляторні менструальні цикли зі статистично достовірним зниженням концентрації естрадіолу та зменшенням ехоскопічного розміру домінантного фолікула в І фазі циклу при нормальних рівнях гонадотропінів (див. табл. 2), а також гіпогестагенія та зменшення соно-діаметру жовтого тіла у ІІ фазі циклу, що пояснюється неадекватністю оогенезу. Клінічно 41,7±14,2% пацієнток даної підгрупи мають скарги на періодичні мізерні кров’янисті виділення зі статевих шляхів за 5-6 днів до початку менструації.
Таблиця 2
Динаміка середніх значень вмісту досліджуваних гормонів та антитіл у обстежених жінок, M±m
| Гормони та антитіла | До лікування | Після І етапу | Після ІІ етапу | Контрольна група (n=50) | |||
| ІІа підгрупа (n=12) | ІІб підгрупа (n=31) | ІІа підгрупа (n=12) | ІІб підгрупа (n=18) | ІІа підгрупа (n=12) | ІІб підгрупа (n=18) | ||
| ТТГ, мМО/л | 1,89±0,19 | 13,25±3,24** | - | 1,83±0,22 | - | 1,67±1,35 | 1,51±0,11 |
| Ат-ТПО, МО/мл,** | 578,0±143,3 | 687,1±106,1 | 401,8±117,8* | 414,9±58,4* | 261,6±47,7* | 272,6±125,6* | 11,95±0,90 |
| ФСГ, МО/мл | 7,46±0,38 | 8,62±0,46** | 7,09±0,71 | 7,86±0,45** | 7,01±0,62 | 6,89±0,35* | 6,39±0,42 |
| ЛГ, МО/мл | 6,06±0,55** | 9,95±0,42** | 6,03±0,50** | 9,02±0,78** | 5,68±0,73 | 6,72±0,43*,** | 4,72±0,29 |
| Е2, пг/мл | 56,83±4,18** | 81,85±2,56** | 59,75±2,43** | 81,72±2,94** | 72,30±3,92* | 74,19±2,83* | 71,90±2,06 |
| Прл, нг/мл | 8,02±0,89 | 23,45±1,31** | 8,31±0,76 | 9,32±1,97*,** | 7,95±0,63 | 8,64±0,95* | 8,44±0,44 |
ЛГ/ФСГ | 0,81±0,05 | 1,18±0,04** | 0,85±0,48 | 1,16±0,48** | 0,81±0,12 | 1,0±0,07* | 0,82±0,05 |
| Р, нг/мл | 2,21±0,24** | 3,67±0,183** | 2,54±0,63** | 3,60±0,82** | 12,64±0,74* | 14,02±0,74* | 13,43±0,89 |
Примітки:
1. * - різниця достовірна відносно відповідного показника до лікування в межах групи (р<0,05; р<0,01; р<0,001);
2. ** - різниця достовірна відносно відповідного показника контрольної групи (р<0,05).
При АІТ, що супроводжується гіпотиреозом, (див. табл. 2), відмічається гіперпролактинемія, гіперестрогенія, гіпогестагенія, збільшення рівнів гонадотропінів та гонадотропного індексу. Також у пацієнток даної підгрупи спостерігаються клінічні прояви олігоменореї та мультифолікулярна структура яєчників з овуляторними менструальними циклами у 48,4±9,0% жінок та відсутністю соно-ознак овуляції у 51,6±8,7% пацієнток. Отримані результати у жінок із гіпотиреозом на тлі АІТ можуть трактуватись як тенденція до розвитку полікістозу яєчників.
Звертає на себе увагу зниження сироваткового рівня прогестерону при збільшенні концентрації Ат-ТПО (табл. 3). Між зазначеними двома показниками визначено статистично значимий зворотній кореляційний зв’язок середньої сили (r=-0,606±0,099; р<0,001). Водночас, статистично достовірним виявився не тільки лінійний коефіцієнт кореляції рівнів Ат-ТПО та прогестерону, але й різниця між отриманими середніми числовими значеннями концентрацій гормону в двох виділених сукупностях (3,55±0,18 нг/мл та 1,99±0,24 нг/мл відповідно; р<0,001).
Таблиця 3
Взаємозв’язок рівня Ат-ТПО з концентрацією прогестерону
у всіх обстежених жінок із аутоімунним тиреоїдитом, M±m
| Обстежені жінки | Рівень прогестерону, нг/мл | Коефіцієнт кореляції, r |
| Жінки з концентрацією Ат-ТПО 98 – 1000 МО/мл (n=35) | 3,55±0,18 | -0,606±0,099; р<0,001 |
| Жінки з концентрацією Ат-ТПО 1001 – 2840 МО/мл (n=8) | 1,99±0,24 | |
| Всі жінки основної групи | 3,27±0,18 | - |
Оцінюючи методом математичного моделювання (Н.Дрейпер, 1987), який із чинників має більшу силу впливу на концентрацію прогестерону в крові у пацієнток з АІТ, ми провели багатофакторний кореляційно-регресійний аналіз зв’язку, з одного боку, рівня Ат-ТПО та низки інших факторіальних чинників, з іншого – концентрації прогестерону. Це дозволило нам кількісно визначити напрямок, достовірність та ступінь впливу різних факторів на рівень цього гормону. Оцінювались вік пацієнток, концентрації ФСГ, ТТГ та рівень Ат-ТПО. Під час дослідження з’ясувалось, що з чотирьохфакторної моделі необхідно виключити такий чинник, як рівень ТТГ через його високу мультиколінеарність (за рівнем критерію Феррара-Глаубера) з рівнем ФСГ, адже зазначені фактори виявились сильно взаємопов’язаними, тобто чинили вплив на концентрацію прогестерону один через інший. Стандартизоване рівняння регресії впливу вищезазначених чинників мало наступний вигляд: у=0,009х1+0,270х2–0,745х3,
де у – концентрація прогестерону,
х1 – вік жінок,
х2 – концентрація ФСГ,
х3 – концентрація Ат-ТПО.
Повний перелік параметрів трифакторного стандартизованого рівняння регресії представлений в таблиці 4.
Таблиця 4
Параметри математичної моделівпливу віку жінок, рівнів ФСГ та Ат-ТПО на концентрацію прогестерону
| Показник | Я-коеф. | sЯ | t | ПСВ |
| Вік жінок | 0,009 | 0,119 | 0,077 | 0,07 |
| Рівень ФСГ | 0,270 | 0,138 | 1,948 | 3,09 |
| Рівень Ат-ТПО | -0,745 | 0,137 | 5,432 | 45,16 |
Умовні позначення:
1. Я-коеф. – бета-коефіцієнт стандартизованого рівняння регресії;
2. sЯ – середнє квадратичне відхилення Я-коефіцієнта;
3. t – критерій Ст’юдента;
4. ПСВ – показник сили впливу (у відсотках).
Наведені дані свідчать, що найбільш значним чинником впливу на зниження сироваткової концентрації прогестерону є наявність та рівень Ат-ТПО (45,16% - показник сили впливу цього фактора, t=5,432). На його фоні впливи віку (ПСВ=0,07%, t=0,077) та рівня ФСГ (ПСВ=3,09%, t=1,948) виявляються незначними.
Таким чином, в клінічній практиці при високих рівнях антитілоутворення буде спостерігатись зниження сироваткової концентрації прогестерону, практично незалежно від віку жінок та концентрації у них ФСГ. Також отримана математична модель означає, що прогестеронова недостатність призводить до суттєвого підвищення рівня Ат-ТПО. Встановлена модель є статистично адекватною (р<0,05) за критерієм Фішера. В цілому, взаємозв’язок рівня Ат-ТПО, віку пацієнток, рівня ФСГ та концентрації прогестерону має статистично значимий множинний коефіцієнт кореляції: R=0,648±0,093.
Далі в ході дослідження вивчались особливості морфофункціональної структури ендометрію у жінок з патологією ЩЗ: у даного контингенту жінок однією з причин зниження шансів на вагітність, поряд з гаметним, може бути і ендометріальний фактор (M.Bals-Pratsch, 1993; K.Poppe, 2002). Слід зазначити, що, згідно сучасних правил біоетики, ми не проводили інвазивні дослідження у здорових жінок контрольної групи, а оцінка результатів, отриманих в основній групі, виконувалась на основі їх співставлення з даними контролю клініки або даними літератури (О.В. Буловенко, 2008).
Гістологічне дослідження аспіратів слизистої порожнини матки пацієнток з АІТ на тлі еутиреозу показало відставання морфофункціональної структури ендометрію від реального дня циклу на 2,75±0,18 дня у всіх жінок даної підгрупи, що дозволило нам гістологічно підтвердити у них діагноз НЛФ.
Для уточнення та об’єктивізації причин морфологічної невідповідності структури ендометрію дню та фазі менструального циклу у жінок з еутиреозом при АІТ імуногістохімічним методом вивчався характер імунолокалізації та експресії рецепторів ендометрію до яєчникових гормонів. У результаті з’ясувалось, що експресія ER в ендометріальних залозах становить 0%(−), в стромі – <10%(+); а PR – в залозах 10%(+), в стромі – 40-50%(++), тобто, згідно шкали Y.Yamamoto (1992), а також даних А.Vogler (1989) та K.H.Abd-el-Maeboud (1997), у даного контингенту жінок спостерігається зниження локальної експресії стероїдних рецепторів. Таким чином, з’ясувалось, що НЛФ у жінок з АІТ на тлі еутиреозу викликається як власне гормональною недостатністю жовтого тіла внаслідок недосконалого оогенезу, так і зменшенням чутливості ендометрію до статевих стероїдів (у відповідності до класифікації причин НЛФ C.Gompel, 1983).
В результаті гістологічного дослідження тканин ендометрію у жінок з АІТ, що супроводжується гіпотиреозом на тлі овуляторних менструальних циклів, виявилась не тільки невідповідність морфологічної картини клінічним проявам ІІ фази менструального циклу, проте й наявність у даного контингенту жінок гіпопластичних змін ендометрію, а саме, гіпопластичного ановуляторного ендометрію проліферативного типу.
При гістологічному дослідженні тканин слизистої порожнини матки у пацієнток даної підгрупи з соно-ознаками ановуляцій також виявлено невідповідність між морфофункціональною структурою ендометрію та станом репродуктивного гомеостазу: в аспірованих фрагментах ендометрію виявлено ациклічні гіпопластичні зміни отриманих тканин.
З наукових джерел відомо (Т.Ф.Татарчук, 2003; Т.В.Овсянникова, 2004), що наявність диспролактинемії призводить до зменшення в ендометрії кількості стероїдогенного реактивного протеїну, котрий відповідає за клітинну відповідь на гормональний вплив. Враховуючи те, що у жінок з АІТ на тлі гіпотиреозу виявлено підвищений сироватковий рівень пролактину (табл. 2), гіпопластичні зміни ендометрію у них ми пояснюємо саме пролактин-залежним зниженням чутливості клітин слизистої порожнини матки до впливу статевих стероїдів. Тобто навіть овуляторні цикли у жінок з гіпотиреозом на тлі АІТ та диспролактинемією не можуть викликати адекватної ендометріальної відповіді на гормональний вплив, навіть на тлі гіперестрогенії.