ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
"ІНСТИТУТ МІКРОБІОЛОГІЇ ТА ІМУНОЛОГІЇ ім.І.І. МЕЧНИКОВА
АкадеміЇ медичних наук УКРАїНИ"
КУЦИК РОМАН ВОЛОДИМИРОВИЧ
УДК 615.281: [547: 835.012.1+547.789.1+579.861]
Мікробіологічне обгрунтування нових підходів до лікування та профілактики стафілококових інфекцій на основі дослідження протимікробних властивостей похідних тіазолідину, фурану, хіноліну, акридину і біологічно активних речовин природного походження
03.00.07 - мікробіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертацiї на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Харків – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України на кафедрі мікробіології, вірусології та імунології.
Науковий консультант: доктор біологічних наук, професор, чл. -кор. НАН України, заслужений діяч науки і техніки України Співак Микола Якович, Інститут мікробіології і вірусології ім. Д.К. Заболотного НАН України, завідувач відділу проблем інтерферону та імуномодуляторів
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Дикий Ігор Леонідович, Національний фармацевтичний університет МОЗ України, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології
доктор медичних наук, професор Сидорчук Ігор Йосипович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології, алергології та імунології
доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Палій Гордій Кіндратович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології
Захист відбудеться " _18_ " ___квітня_________ 2008 р. о __11.00__ годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.618.01 при ДУ "Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України" (61057, м. Харків, вул. Пушкінська, 14-16).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ "Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України" (61057, м. Харків, вул. Пушкінська, 14-16).
Автореферат розіслано " _12_ " __березня_________ 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої Вченої ради Д 64.618.01,
кандидат медичних наук, ст. н. с. С.В. Бруснік
Актуальність теми. Локальне і глобальне поширення поліантибіотикорезистентних збудників нозокоміальних і опортуністичних інфекцій, в тому числі метіцилінрезистентних S. aureus (MRSA) і коагулазо-негативних стафілококів (MR-CNS), є серйозною проблемою сучасної медицини (Archibald L. etc., 1997; Ayliffe G. A., 1997; Jesudason M. V. etc., 1997; Johnson A. P. etc., 2005). Цьому явищу сприяють широке неконтрольоване застосування антибіотиків (зокрема напівсинтетичних пеніцилінів та цефалоспоринів ІІ і ІІІ поколінь), інтенсивне використання інвазивних методів діагностики і лікування (ендоскопії, ангіографії, катетеризації судин і сечового міхура, інтубації трахеї, гемодіалізу), значне поширення серед пацієнтів набутих імунодефіцитних станів різноманітної етіології та різного ступеню тяжкості, а також недостатня увага персоналу до дотримання правил протимікробного режиму в лікувальних закладах (McDonald M., 1997; Coello R. etc., 1997). Особливо гостро проблема нозокоміальних інфекцій, спричинених госпітальними штамами мікроорганізмів (передусім MRSA і MR-CNS), відчувається у відділеннях хірургічного профілю та інтенсивної терапії (Сидоренко С.В. і співавт., 1998; Berghmans T. etc., 1997; Haddadin A. S. etc., 2002; Li J. etc., 2001; Parton M. etc., 1997; Schmitz F. J. etc., 1997; Seeberg S. і Larsson L., 1997; Takahashi S. etc., 1997; Wiktorowicz-Belzyt E. і Wojak I., 1997; Yinnon A. M. etc., 1998), в геріартричних та неонатологічних стаціонарах (Bradley S. F., 1997; Fraise A. P. etc., 1997; Honjo N. etc., 1997; Kallman J. etc., 1997; Washio M. etc., 1997). За найскромнішими підрахунками вартість лікування пацієнтів з інфекціями, спричиненими метіцилінрезистентними стафілококами (MRS), обходиться у 293,4$ на добу (Shannon T. etc., 1997).
Досвід провідних клінік розвинутих країн свідчить, що раннє виявлення та попередження епідеміологічних спалахів і раціональне використання антибіотиків обмежують можливість поширення цих нозокоміальних патогенів (Curran E. T. etc., 2002; Bradley S. F., 1997; Humphreys H. і Duckworth G., 1997; Hartstein A.I. etc., 1997). Проте відсутність систем мікробіологічного моніторингу та ефективної епідеміологічнї служби протиінфекційного контролю в більшості вітчизняних клінік не створює умов для дотримання принципів раціональної антибактеріальної терапії. Залишаються не з’ясованими реальні масштаби поширення MRS у вітчизняних лікувальних закладах, що, відповідно, аж ніяк не сприяє впровадженню дієвої системи багаторівневого протиінфекційного контролю.
Значення MRS для медичної практики зумовлене їх перехресною стійкістю до усіх b-лактамних антибіотиків та асоційованою резистентністю до препаратів інших класів, включаючи аміноглікозиди, макроліди, лінкозаміди, тетрацикліни, фторхінолони, що вкрай обмежує можливості етіотропної терапії (Skurray R. A. і Firth N., 1997). Найбільш прогнозованою є чутливість MRS лише до глікопептидних антибіотиків – ванкоміцину і тейкопланіну. Інші сучасні препарати для лікування MRS-інфекцій (лінезолід, дальфопрістін/хінупрістін, арбекацин) в Україні поки що малодоступні. Серйозними лімітуючими факторами широкого використання глікопептидів є наявність у них побічних ефектів – нефротоксичності (Howard C. E. etc., 1997; Saitoh A. etc., 1997), значна вартість (Tambic A., 1997) та загрозливо високі темпи набування мікроорганізмами резистентності (Benquan W. etc., 2002; Woodford N. etc., 1995). Зокрема у 2006 р. зареєстровано появу штамів ванкоміцинрезистентних S. aureus в США (Perichon B. etc., 2006) та Індії (Tiwari H. K. і Sen M. R., 2006), а поширення штамів із зниженою чутливістю до ванкоміцину уже стало глобальною проблемою (Bierbaum G. etc., 1999; Denis O. etc., 2002; Kim M. N. etc., 2002; Ma Y. etc., 2002; Marchese A. etc., 2000; Mlynarczyk G. etc., 2002; Rossney A. S. і Keane C. T., 2002). Тому основними показами до застосування глікопептидів у клініці є тяжкі і генералізовані інфекції, а проблеми лікування легших за перебігом інфекцій, спричинених MRS, надійної ерадикації їх носійства, як і зниження мікробного обсіменіння об’єктів навколишнього (особливо лікарняного) середовища, в основному, залишаються відкритими.
У зв’язку з цим відчувається гостра потреба у розробці нових стратегічних підходів до протимікробної терапії. Актуальним завданням є пошук у стафілококових клітинах нових потенційних мішеней для протимікробних препаратів, виявлення принципово нових класів хімічних сполук з протистафілококовою активністю, яка не знижується у зв’язку з функціонуванням в мікробних клітинах відомих детермінант резистентності (Chopra I. etc., 1997).
Впродовж останніх десятиріч в Україні сформувалися наукові школи мікробіологів і хіміотерапевтів (В.В. Смирнова, В.П. Широбокова, Ю.Л. Волянського, Г.К. Палія, І.Л. Дикого, І.Й. Сидорчука, А.Я. Циганенка, Ю.С. Кривошеїна, А.В. Руденко, М.Я. Співака, В.С. Підгорського, Г.М. Кременчуцького), плідна діяльність яких дала ряд високоефективних лікувальних та профілактичних протимікробних засобів для медичної і ветеринарної практики. В основі їх прикладних розробок лежать досягнення вітчизняних хіміків-синтетиків наукових шкіл М.М. Туркевича, Б.С. Зіменковського, Б.М. Гуцуляка, В.П. Черних, Е.Я. Левітіна та ін.
Нами виконано пошук потенційних кандидатів у лікувальні засоби з активністю відносно MRS серед різних класів синтетичних гетероциклічних сполук – похідних тіазолідину, тіазолу, фурану, хіноліну, хінолінію та акридинію. Правильність вибраних напрямків дослідження підтверджується визнаною протимікробною активністю похідних фурану, хіноліну та акридину, недавнім впровадженням у світову медичну практику оксазолідонів (лінезолід, ранбезолід) як ефективних засобів відносно полірезистентних грам-позитивних бактерій (Буданов С.В. і Смирнова Л.Б., 2002; Kaatz G. W. і Rybak M. J., 2001; Livermore D. M., 2003), а також здатністю четвертинних солей акридинію елімінувати плазмідну резистентність бактерій до антибіотиків (Крестецька С.Л., 2003).
Іншим важливим джерелом сполук з протимікробними властивостями відносно поліантибіотикорезистентних мікроорганізмів, в тому числі стафілококів, є рослинна сировина (Смирнов В.В. і Бондаренко А.С., 1999; Gibbons S., 2004; Silver L. і Bostian K., 1990). Природні багатства екологічно чистих Карпатського і Передкарпатського регіонів України можуть забезпечити потреби фармацевтичної промисловості у рослинній сировині. Проте цілеспрямованого пошуку у флорі України сполук з активністю відносно MRS не виконувалося.
Водночас не можна не відзначити, що природні еволюційні процеси в мікробних популяціях неминуче призводять до неухильного зниження терапевтичного потенціалу будь-якого нового препарату. Тому при створенні нових протистафілококових засобів, поряд із дослідженнями в області класичної хіміотерапії, постає також необхідність пошуку якісно нових альтернативних підходів. Для вирішення проблеми боротьби з антибіотикорезистентністю збудників опортуністичних інфекцій, в тому числі стафілококів, перспективним є подальше вивчення явища мікробного антагонізму (Кременчуцкий Г.М., 2000). В останній час стрімко зростає інтерес до комбінованої хіміотерапії, важливим елементом якої є речовини нового спрямування дії - модифікатори резистентності бактерій (resistance modifying agents), здатні нейтралізувати механізми набутої резистентності мікроорганізмів до антибіотиків (Gibbons S., 2004; Kaatz G. W., 2002, 2005; Marquez B., 2005; Pages J. M., 2005). Про перспективність подібного вирішення проблеми свідчить успішне впровадження в медичну практику комбінацій напівсинтетичних пеніцилінів з інгібіторами b-лактамаз - клавулановою кислотою, сульбактамом, тазобактамом. Проте перелічені інгібітори b-лактамаз не володіють здатністю відміняти метіцилінрезистентність стафілококів, яка пов’язана з продукцією відповідними штамами мутантного пеніцилін-зв’язуючого білка PBP2ў. Мало вивченим є також питання можливості нейтралізації детермінант резистентності стафілококів до антибіотиків інших хімічних груп.
Викладені міркування характеризують актуальність обраного напрямку досліджень і обгрунтовують необхідність створення якісно нових засобів для боротьби з MRS, які не тільки володіють прямою протимікробною активністю, але й здатні потенціювати дію класичних антибіотиків і гальмувати темпи набування резистентності до них. Виконані дослідження дозволяють вважати обрані синтетичні сполуки і біологічно активні речовини рослинного походження потенційно перспективними для поглибленого вивчення і подальшого використання в медичній практиці.