Таким образом, низкодозированные КОК влияют на увеличение уровней фибриногена, тромбина, факторов VII и X. Принципиально важно, что наблюдающиеся изменения компенсируются ускоренным фибринолизом. Данные современной литературы о влиянии КОК на содержание естественных антикоагулянтов достаточно противоречивы. Антитромбин III обеспечивает половину антикоагуляционной активности крови. Со снижением его уровня не менее, чем на 50% связывают возможность развития тромботических осложнений .По данным некоторых исследователей, применение высокодозированных КОК приводит к снижению активности антитромбина III на 80 %, тем самым значительно увеличивая риск развития тромбоза. При использовании низкодозированных КОК содержание антитромбина III снижается не более, чем на 10% . КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколения, практически не вызывают изменений уровня антитромбина III . Наряду с этим некоторые авторы в ходе приема низкодозированных КОК отметили увеличение содержания антитромбина III и протеина С. Таким образом, можно утверждать, что низкодозированные КОК с прогестагенами третьего поколения не оказывают значимого влияния на содержание естественных антикоагулянтов, либо даже увеличивают их концентрацию, чем достигается компенсация повышенной коагуляционной активности крови.
Следует подчеркнуть, что изменения показателей свертывающей системы крови возникают, в основном, в первый месяц приема КОК, и остаются на этом уровне независимо от длительности применения препарата . Показатели свертывающей системы крови возвращаются к своему первоначальному уровню через два месяца после отмены контрацептива. В настоящее время является общепризнанным мнение о том, что изменения в системе гемостаза, возникающие под воздействием низкодозированных КОК, не имеют клинического значения для здоровых женщин.
В последнее время появились сведения о малоизвестных факторах риска. К ним относятся врожденные аномалии системы гемостаза: дефицит ингибиторов коагуляции (антитромбина III, протеинов С и S), а также мутация гена, ответственного за синтез фактора V . При сочетании врожденных аномалий системы гемостаза с назначением КОК относительный риск тромботических осложнений, по данным некоторых авторов , увеличивается в 8 раз. В этих случаях прием КОК провоцирует проявления скрытого дефицита ингибиторов коагуляции. Предложения о проведении скрининга врожденных аномалий системы гемостаза не нашли практического применения в связи с низкой частотой данной патологии. В результате проведенных статистических расчетов выявили, что из 5,5 миллионов жительниц Германии, использующих КОК, только у 92 женщин существует вероятность развития тромботических осложнений в связи с врожденными аномалиями системы гемостаза .
Роль прогестагенного компонента КОК в развитии тромботических осложнений активно обсуждается в последнее время. Вопрос о том, влияют ли прогестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным. В декабре 1995 г. — январе 1996г. были опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных возможному влиянию прогестагенов третьего поколения (гестоден, дезоге-стрел) на риск венозной тромбоэмболии . Большое внимание обсуждению данной проблемы было уделено на 4-м Конгрессе Европейского общества контрацепции (1996 г.). Отмечено, что при изучении зависимости риска венозной тромбоэмболии от вида КОК не принимались во внимание некоторые объективные факто-
ры, способные существенно повлиять на результаты проведенных исследований . Так, например, после появления на мировом фармацевтическом рынке КОК с прогестагенами третьего поколения, обладающих целым рядом бесспорно положительных характеристик по сравнению со своими предшественниками, эти препараты стали широко назначаться женщинам, имеющим факторы риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме этого, многие женщины, применявшие КОК с прогестагенами второго поколения и имевшие в анамнезе тромботические осложнения в связи с приемом этих препаратов или в связи с беременностью, прекратили прием контрацептивов и, таким образом, не вошли в статистику данных исследований.
Большинство исследователей и врачей во всем мире обеспокоены освещением в средствах массовой информации данных о связи КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколения, с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, так как переход пациенток от использования КОК с прогестагенами третьего поколения к использованию КОК с лсвоноргестрелом может принести, несомненно, больший вред здоровью женщин .
В развитии сердечно-сосудистых заболеваний, наряду с тромботи-ческим, важным является атеросклеротичсский фактор. Развитие атеросклеротического повреждения сосудов во многом связано с нарушением баланса липопротеидов плазмы крови, являющихся транспортной формой липидов. Выделяют следующие классы липопротеидов:
— липопротеиды высокой плотности (ЛВП), которые осуществляют транспорт холестерина из тканей организма, в частности, из стенки артерий и обладают доказанным антиатерогенным эффектом;
— липопротеиды низкой плотности (ЛНП), которые переносят холестерин из печени в ткани организма, в том числе, в стенку артерий, и оказывают значительное атерогсннос действие;
— липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП), имеющие наибольшую атсрогенность.
Белковые молекулы, принимающие участие в формировании липопротеидов, называются апопротеинами. Апопротеины-Al, являющиеся наиболее важным белковым компонентом ЛВП, обладают антиатерогенным эффектом, а апопротеины-В, участвующие в по
строении молекул ЛНП, являются атерогенными факторами .
Увеличение холестерина ЛНП является ведущим фактором развития атеросклероза. Низкий уровень холестерина ЛВП отражает повышенный риск и, наоборот, высокий его уровень свидетельствует о состоянии, препятствующем развитию атеросклероза и ИБС. Наиболее неблагоприятным является сочетание высокого уровня ЛНП с низким уровнем ЛВП.
Многими авторами было показано, что на липидный обмен влияет как доза эстрогсна, так вид и доза прогестагена, входящих в состав гормонального контрацептива . КОК с прогестагенами второго поколения могут оказывать неблагоприятное воздействие на липидный профиль, которое обусловлено, в первую очередь, влиянием прогестагенного компонента. У женщин, применявших КОК с лсвоноргестрелом в дозе, превышающей 0,15 мг, отмечалось достоверное увеличение ЛНП и снижение ЛВП. Механизм этих изменений, скорее всего, связан с высокой андрогенной активностью данного прогестагена, вызывающего активацию печеночных липаз и замедленный синтез апопротеина-А1.
Наряду с этим было отмечено, что эстрогенный компонент КОК благоприятно воздействует на липидный профиль, вызывая снижение ЛНП и рост ЛВП. Роль эстрогенов в профилактике атеросклеротических осложнений широко обсуждается в современной литературе. В эксперименте на животных, несмотря на отрицательное действие прогестагенного компонента, проявляющееся в снижении ЛВП, использование КОК не увеличивает риск развития атеросклероза. Количество атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах у животных, получавших КОК с этини-лэстрадиолом, было в 4 раза меньше, чем у животных, не получавших КОК, что свидетельствует о протективном влиянии этинилэстрадиола. Считается, что эстрогены обладают выраженным стимулирующим влиянием на рецепторы, связывающие ЛНП в печени. Кроме того, они обладают защитным действием на артериальную стенку, предотвращая фиксацию на ней ЛНП .
При изучении влияния современных низкодозированных КОК, содержащих прогестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат), было показано, что они обладают минимальным
влиянием на метаболизм липидов . Исследования показали, что при применении КОК с прогестагенами третьего поколения содержание ЛНП не изменяется, либо даже незначительно снижается (59). В первую очередь, это связано с низкой андрогенной активностью прогестагенов третьего поколения. Кроме того, частичное преобладание эстрогенных эффектов низкодозированных препаратов положительно влияет на содержание ХЛВП.
Таким образом, данные литературы убедительно показывают, что применение низкодозированных КОК у здоровых женщин не приводит к клинически значимым изменениям в гемостазе, так как увеличение коагуляционной активности компенсируется ускоренным фибринолизом. В большинстве случаев эти препараты не оказывают выраженного влияния и на липидный профиль, а КОК с прогестагенами третьего поколения в некоторых случаях даже снижают его атерогенность.
Оральные Прогестагенные контрацептивы (мини-пили)
В настоящее время в большинстве мини-пили используются прогестагены, являющиеся производными 19-норстероидов (норэтистерон, линестренол, этинодиол диацетат, а также левоноргестрел). Доза синтетических гсстагенов в составе большинства мини-пили в несколько раз меньше, чем в комбинированных оральных контрацептивах (табл.7).
64
Таблица 7 Состав оральных прогестагенных контрацептивов
| препарат | фирма/страна производитель | прогестагеи | содержание, мг |
| Микролют | Schering Германия | левоноргестрел | 0,03 |
| Микронор | Cilag Швейцария | норзтистерон | 0,35 |
| Оврет | Wyeth-Ledcrle США | норгестрел | 0,075 |
| Экслютоп | Organon Нидерланды | линестренол | 0,5 |
Прогестагенные оральные контрацептивы относятся к высокоэффективным средствам контрацепции. Индекс Перля для мини-пили составляет 0,9—4,0 на 100 женщин/лет. В связи с тем, что максимальный контрацептивный эффект наступает через 3—4 часа после приема таблетки и прекращается через 24 часа, для достижения эффективности очень важно соблюдение режима приема препарата. Примерно половина беременностей на фоне приема мини-пили наступает вследствие нарушения правил их приема. Отмечена зависимость эффективности метода от возраста женщины. Индекс Псрля при использовании мини-пили женщинами в возрасте 25— 29 лет составляет 3,1 на 100 женщин/лет, а в возрастной группе 45 лет и старше — 0,3 на 100 женщин/лет.