Т-лимфоциты в период развития в тимусе именуются тимоцитами. Тимус расположен в грудной полости непосредственно за грудиной и состоит из трех отделов. В них тимоциты проходят три стадии развития и обучения на и м м у н о к о м п е т е н т н о с т ь (рис. 5). В наружном слое (субкапсулярной зоне) пришельцы из костного мозга содержатся как предшественники, проходят здесь как бы адаптацию и еще лишены рецепторов для распознания антигенов. Во втором отделе (корковом слое) они под действием тимусных (ростовых и дифференцирующих) факторов приобретают необходимые Т-клеточной популяции рецепторы для антигенов. После перехода в третий отдел тимуса (мозговой слой) тимоциты дифференцируются по функциональному признаку и становятсязрелыми Т-клетками (рис. 6).
Приобретенные рецепторы, в зависимости от биохимической структуры белковых макромолекул, определяют их функциональный статус. Большая часть Т-лимфоцитов становится эффекторными клетками, которые называются Т-киллерами (от англ. killer - убийца). Меньшая часть выполняет регуляторную функцию: Т-хелперы (от англ. helper - помощники) усиливают иммунологическую реактивность, а Т-супрессоры, напротив, ослабляют ее. В отличие от В-лимфоцитов, Т-лимфоциты (преимущественно Т-хелперы) с помощью своих рецепторов способны распознавать не просто чужое, а измененное “свое”, т.е. чужеродный антиген должен быть представлен (обычно макрофагами) в комплексе с собственными белками организма. После завершения развития в тимусе часть зрелых Т-лимфоцитов остается в мозговом слое, а большая часть покидает его и расселяется в селезенку и лимфоузлы.
Долгое время оставалось непонятным, почему в тимусе гибнут более 90% поступающих из костного мозга ранних предшественников Т-клеток. Известный австралийский иммунолог Ф. Бернет предполагает, что в тимусе происходит гибель тех лимфоцитов, которые способны к аутоиммунной агрессии. Основная причина столь массовой гибели связана с отбором клеток, которые способны реагировать со своими собственными антигенами. Все лимфоциты, не прошедшие контроля на специфичность, погибают.
Глава II. Неспецифический иммунитет
А. Зарождение иммунологии
Во главу своей системы И. И. Мечников ставил фагоцит, или клетку. Против такой трактовки яростно выступали сторонники “гуморального” иммунитета Э. Беринг, Р. Кох, П. Эрлих (Нобелевские премии 1901, 1905 и 1908 гг.). Латинское “гумор” или “юмор” означает жидкость, в данном случае имелась в виду кровь и лимфа. Все трое считали, что организм защищается от микробов с помощью особых веществ, плавающих в гуморах. Их назвали “а н т и т о к с и н ы” и “а н т и т е л а”.
Нужно отметить прозорливость членов Нобелевского комитета, которые еще в 1908 г. попытались примирить две противоборствующие теории иммунитета, наградив И. И. Мечникова и немца Пауля Эрлиха. Потом премии иммунологам посыпались как из рога изобилия (см. Приложение).
Ученик Мечникова бельгиец Ж. Борде открыл в крови особое вещество.Оно оказалось белком, который помогает антителам распознать антиген.
А н т и г е н а м и называют вещества, которые при попадании в организм стимулируют выработку а н т и т е л. В свою очередь, антитела представляют собой высокоспецифические белки. Связываясь с антигенами (например бактериальными токсинами), они нейтрализуют их, не давая разрушать клетки. А н т и т е л а синтезируются в организме лимфоцитами или клетками лимфы.Л и м ф о й греки называли чистую и прозрачную воду подземных ключей и источников. Лимфа, в отличие от крови, прозрачная желтоватая жидкость. Лимфоциты находятся не только в лимфе, но и в крови. Однако попадания антигена в кровь еще не достаточно для того, чтобы начался синтез антител. Необходимо, чтобы антиген был поглощен и переработан фагоцитом, или макрофагом. Таким образом, мечниковский макрофаг стоит в самом начале иммунного ответа организма. Схема этого ответа может выглядеть следующим образом:
Антиген - Макрофаг - ? - Лимфоцит - Антитела - Инфекционный агент
Можно сказать, что вокруг этой простенькой схемки вот уже столетие кипят страсти. Иммунология стала теорией медицины и важной биологической проблемой. Здесь завязываются молекулярная и клеточная биология, генетика, эволюция и многие другие дисциплины. Неудивительно, что именно иммунологи получили львиную долю биомедицинских Нобелевских премий.
Б. Воспаление как механизм неспецифического иммунитета
Воспаление - реакция организма на чужеродные микроорганизмы и продукты тканевого распада. Это основной механизм е с т е с т в е н н о г о (врожденного, или неспецифического) иммунитета, равно как начальный и заключительный этапы иммунитета п р и о б р е т е н н о г о. Как и всякая защитная реакция, оно должно сочетать способность распознавать чужеродную для организма частицу сдейственным способом ее обезвреживания и удаления из организма. Классический пример - воспаление, вызванное занозой, прошедшей под кожу и загрязненной бактериями.
В норме стенки кровеносных сосудов непроницаемы для компонентов крови - плазмы и форменных элементов (эритроцитов и лейкоцитов). Повышенная проницаемость для плазмы крови -следствие изменения стенки сосудов, образования "щелей" между плотно прилегающими друг к другу клетками эндотелия. В районе занозы наблюдается торможение движения эритроцитов и лейкоцитов (клеток белой крови), которые начинают как бы липнуть к стенкам капилляров, образуя “пробки”. Два типа лейкоцитов - моноциты и нейтрофилы - начинают активно “протискиваться” из крови в окружающую ткань между клетками эндотелия в районе формирующегося воспаления.
Моноциты и нейтрофилы предназначены для фагоцитоза - поглощения и разрушения посторонних частиц. Целенаправленное активное движение к очагу воспаления носит название х е м о т а к с и с а. Придя к месту воспаления, моноциты превращаются в макрофаги. Это клетки с тканевой локализацией, активно фагоцитирующие, с “липкой” поверхностью, подвижные, как бы ощупывающие все, что находится в ближайшем окружении. Нейтрофилы также приходят в очаг воспаления, и их фагоцитирующая активность возрастает. Фагоцитирующие клетки накапливаются, активно поглощают и разрушают (внутриклеточно) бактерии и обломки клеток.
Активизация трех главных систем, участвующих в воспалении, определяет состав и динамику “действующих лиц”. Они включают систему образования кининов,систему комплемента и систему активированных фагоцитирующих клеток.
В. Образование кининов
Каким образом защитные клетки, циркулирующие в крови или осевшие в органах и тканях иммунной системы, получают и воспринимают сигналы опасности микробной агрессии? Как обеспечивается строгая последовательность включения отдельных типов клеток в борьбе с инфекцией?
Чтобы найти ответы на эти вопросы, нужно познакомиться с семейством молекул, получивших название цитокины, или кинины. Основное назначение этих молекул - перенос сигналов от клетки к клетке (по латыни клетка называется cytos). В геноме фагацитов и других защитных клеток имеются специальные гены, ответственные за синтез определенных цитокинов. До поры до времени эти гены молчат, ничем не проявляя своего присутствия. Однако стоит только фагоциту распознать внедрение в организм микробов-паразитов, гены цитокинов переходят в активное состояние. С них считывается информация о структуре соответствующих молекул, идет белковый синтез, и готовые молекулы цитокинов начинают выделяться (секретироваться) клеткой в окружающую среду. Для восприятия и распознания различных сигналов, в том числе от внедрившихся микробов-паразитов, клетки несут на своей поверхности специальные сложно устроенные молекулы-рецепторы. Для каждого цитокина существует свой особый рецептор, к которому молекула цитокина подходит, как ключ к замку. Как только ключ-цитокин входит в скважину предназначенного для него замка-рецептора, с поверхности клетки к ядру передается соответствующий сигнал включения определенных генов в этой клетке: информация передана, воспринята и реализуется (рис. 7).
Цитокины, являясь своеобразным межклеточным языком, позволяют клеткам взаимодействовать, объединяя свои усилия в борьбе с микробами-паразитами.
Работая в очаге инфекции, микрофаги нарабатывают и выделяют молекулы интерлейкина-1, которые с током крови попадают в мозг и действуют на центр терморегуляции. В результате у больного повышается температура тела. Это один из механизмов защиты, так как большинство микробов-паразитов медленней размножаются при повышенной температуре, а защитные клетки при такой температуре более активны. Те же молекулы интерлейкина-1 действуют через свои рецепторы на лимфоциты, передавая им сигнал активации. Это важно в тех случаях, когда одним микрофагам не справиться с инфекцией и возникает необходимость включения иммунного ответа в целом. Продукт жизнедеятельности макрофагов интерлейкин-1 (ИЛ-1) способен запустить каскад продукции других цитокинов, получивших соответственно названия: интерлейкины - 2,3,4,5,6,7 и т.д. Последние находят соответствующие рецепторы на Т-лимфоцитах, В - лимфоцитах и других клетках, передавая им сигналы активации отдельных функций (рис. 8).