Смекни!
smekni.com

Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ) (стр. 2 из 4)

Схема 1. Пути обмена фенилаланина и его предшественников, и “точки приложения” метаболических дефектов.

гуанозин 5’ трифосфат

моноаптерин

дигидронеоптерин

1

дигидронеоптерин трифосфат


неоптерин

2

6-пировоилтетрагидроптерин


3

фенилаланин

тирозин тетрагидробиоптерин

триптофан

4 4

5 птерин


тирозин

5-окситриптофан дигидробиоптерин 7,8-дигидробиоптерин

дофа

дофамин биоптерин

Пояснение к схеме 1.

1. гуанозин 5’ трифосфат циклогидролаза

2. 6-пирувоилтетрагидроптерин синтаза

3. сепиаптерин редуктаза

4. фенилаланин-4-гидроксилаза, тирозингидроксилаза, триптофангидроксилаза

5. дигидроптеридин редуктаза

Клиническая картина

Фенилкетонурия I

Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие инте­реса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышеч­ная гипотония), судо­роги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный “мышиный” запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого раз­вития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявле­ние пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцель­ные движе­ния, ритмические покачивания, у них определяется атетоз.

При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ре­бенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кисло­ты, который ха­рактеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается харак­терных неврологических изменений, однако у большинства детей определяются гипертонус и повы­шение глубоких сухожильных рефлексов. Около 1/4 детей стра­дают судорогами и более чем у 50% появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, вы­ступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Кли­нические проявления классической фенилкетонурии редко встречаются в стра­нах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

Фенилкетонурия II

В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, су­дороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирую­щее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Больные, как правило, выявляются в результате массового скрининга новорожденных на ФКУ. Уро­вень фенилаланина в крови у этих детей увеличен, иногда может превышать 1200 мкмоль/л. Появление клинической симптоматики, как правило развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию.

Фенилкетонурия III

Клиническая картина болезни напоминает ФКУ IIи включает тяжелую ум­ственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез. Для подтвер­ждения диагноза требуется:

· исследование биоптеринов мочи (повышенная экскреция дигидронеоп­терин трифосфата и про­дукта его распада - неоптерина, низкий уровень биоптерина, резкое увеличение соотношения неопте рин/биоптерин).

· пероральный нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином (падение уровня фенилаланина с одновременным повышением концентрации ти­розина в крови);

· энзиматическое исследование (дефицит 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы в эритроцитах или гепатоцитах при сохранной активности фени­лаланингидроксилазы и тетрагидробиоптеринредуктазы). Последнее ис­следование пригодно для выявления гетерозиготного носительства. Пре­натальная диагностика ФКУ III теоретически возможна на основании оп­ределения активности ключевого фермента в эритроцитах плода или ана­лиза птеринов и аминокислот в амниотической жидкости.

Возможности диагностики

Диагностика основывается на совокупности генеалогических данных (возможны эндогамный брак, аналогичная патология у сибсов), результатов клинического и биохимического обследования. Уровень фенилаланина в крови у больных пре­вышает 900-1200 мкмоль/л. В моче присутствуют продукты трансаминирования и декарбоксилирования фенилаланина, в первую очередь, фенилпировиноград­ная кислота.

Проба Феллинга

Выявление фенилпирувата в моче при помощи хлорида 3-х валентного железа. Метод недостаточно точный и позволяет диагностировать заболевание только со 2-го месяца жизни.

Тест Гатри

Методику теста описал Роберт Гатри в 1961 году. В ее основе лежит бактери­альное ингибирование определенных штаммов Bacilluscereus.

Хроматография

Проводится тонкослойная хроматография аминокислот плазмы крови и мочи.

Флуориметрия

С помощью современных автоматических флуориметров, возможно проведение массового автоматизированного скрининга.

Определение активности ФАГ или тетрагидробиоптеринредук­тазы

Значительное снижение активности ферментов, обнаруживается у гомозигот, а умеренное (до 70%) у гетерозигот по мутантному аллелю ФКУ.

Поиск мутантного гена

Проводится прямой поиск мутантного гена с помощью синтетических олигонук­леотидных зондов. Помимо этого возможно прямое определение мутаций в гене фенилаланингидроксилазы или косвенное подтверждение наследования му­тантного локуса ФАГ в одной или двух копиях, идентифицируемое по ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов) или ВНТР (вариабельные по количеству тандемные повторы) в ДНК пробанда и его родителей.

Скрининг

Клинический полиморфизм отклонения от классической картины, возможность проведения эффективного лечения при своевременной диагностике, диктует не­обходимость проведения скрининга. Целью скрининга является раннее выявле­ние заболевания и назначение диетического лечения больным до достижения ими 8-недельного возраста. Эти сроки начала лечения по общепризнанному мнению позволяют обеспечить полноценное развитие детей.

Скрининговые исследования проводятся в два этапа:

Первый этап предусматривает обнаружение отклонений от нормы в содержа­нии фенилаланина в сыворотке крови новорожденного.

Обследования проводятся на 4-5-й день жизни ребенка. Кровь наносится на бланк из специальной впитывающей бумаги.

Обязательное условие для выполнения скрининга: диаметр кровяного пятна должен быть равен диа­метру круга на фильтрованной бумаге с пропитыванием кровью обратной стороны. Заполненные бланки направляются в ближайшую специализированную лабораторию.

Второй этап - повторное тестирование из того же пятна крови в случаях по­лучения результата ана­лиза на первом этапе с уровнем фенилаланина выше до­пустимого.

При повторно положительных тестах информация направляется в районные медико-генетические цен­тры с целью немедленного приглашения ребенка к врачу для окончательного уточнения диагноза ФКУ.