Связывание с белками плазмы крови, несомненно, оказывает влияние на распределение лекарственных средств в организме. В ткани и клетки поступает только свободная фракция, именно она и оказывает фармакодинамическое действие. Однако на распределение влияют и другие факторы: степень сродства к рецептору, соотношение ионизированной и неионизированной фракции вещества, наличие лигандинов (эндогенных веществ, связывающих лекарства в клетках), относительная масса мышечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, скорость суточной обмениваемости внеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме и т.п.
Распределение лекарственного средства с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем - объемом распределения
Это - условный объем жидкости, необходимый для равно мерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови. В большинстве руководств и справочников при характеристике лекарства приводятся величины удельного объема распределения (л/кг).
Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, лекарственный препарат находится преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если больше - лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях.
Если объем распределения более 1 л/кг, вещество преимущественно содержится в липидах, мышцах и других тканях. В этом случае применение гемосорбции при отравлении бесполезно.
Особому правилу подчиняется проникновение лекарств в мозг, через гематоэнцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер - динамически функционирующая мембрана между кровью и мозгом, регулируемая самим мозгом. Через данный барьер существуют следующие виды транспорта:
- для глюкозы, аминокислот обнаружены специальные носители, синтезирующиеся эндотелием;
- для инсулина, трансферрина - специальные рецепторы, которые их захватывают, а затем интернализуются и освобождают эти вещества в интерстициальное пространство мозга;
- при соприкосновении белков плазмы крови с поверхностью эндотелиальных клеток сосудов мозга происходит конформационное изменение белка и отщепление связанного с ним вещества.
Между клетками эндотелия капилляров гипофизарной и эпифизарной областей, срединного возвышения, хориоидального сплетения и acea postrema существуют "водные поры", которые могут пропускать молекулы, имеющие массу до 30 000 дальтон.
О функции гематоэнцефалического барьера можно судить по наличию в крови специальных кислых белков. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышена.
Элиминация лекарственных средств Элиминация - удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, так и экскреции. Различают пресистемную и системную элиминацию.
Системная элиминация - удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.
Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.
I этап - несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций), идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления образуются более полярные (а, значит, более гидрофильные)и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450 и Р-В5, а также НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный). Однако под влиянием этой системы из ряда ксенобиотиков могут образовываться высоко реакционно-способные вещества, в том числе эпоксиды и азотсодержащие оксиды, которые при слабости обезвреживающих их систем (эпоксидгидраз, глутатионпероксидаз) способны взаимодействовать со структурными и ферментными белками и повреждать их. Они становятся чужеродными для организма и на них начинается выработка антител (аутоагрессия). Эпоксидыазотсодержащие оксиды и другие реакционно-способные метаболиты могут связываться и повреждать мембраны клеток, нарушат синтез нуклеиновых кислот, а, значит, вызывать канцерогенез, мутагенез, тератогенез.
2 этап - синтетический (анаболическая направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений. Образовавшиеся парные соединения фармакологически неактивны и высокополярны. Сульфатирование осуществляется в полной мере уже к рождению ребенка; метилирование - к концу 1-го месяца жизни; глюкуронидация - к концу 2-го; соединение с цистеином и глутатионом - в 3 мес, с глицином - в 6 мес. Недостаточное функционирование одного пути образования парных соединений в некоторых случаях может компенсироваться другим. Из-за незрелости ферментных систем печени в плазме крови новорожденных и грудных детей дольше остаются не подвергшиеся биотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткани и вызывать фармакологические эффекты. Вместе с тем, в печени детей этого возраста могут образовываться иные (иногда активные) метаболиты, необнаруживаемые у взрослых (например, теофиллин превращается в кофеин).
Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее (индометацин, циметидин, аминазин, левомицетин, эритромицин, тетрациклин, новобиоцин, ПАСК и др.) или ускоряя (фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин (дифенин), бутадион, амидопирин, рифампицин, теофиллин, ноксирон, хлордиазепоксид и др.). Длительно назначая и/или комбинируя лекарственные препараты, необходимо учитывать такую возможность.
На биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты (ацетилсалициловая кислота, имизин, изадрин, лидокаин, пропранолол (анаприлин), морфин, верапамил) способны быстро инактивироваться, то при остром гепатите, когда скорость кровотока не снижена (и даже может возрастать), их биотрансформация не меняется.
Она уменьшается при цирротическом процессе, с обеднением кровотока. Когда препараты (карбамазепин, дифенилгидантоин (дифенин), варфарин, дигитоксин, аминазин, хинвдин) медленно трансформируются в печени, более важна функция печеночных клеток, уровень активности ферментов которых снижался при гепатите.
Экскреция - удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.
Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.
Однако глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами; при этом образуются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.
При печеночной недостаточности корректировка режима до зирования препаратов крайне сложна, поэтому на практике она производится эмпирически, основываясь на клинических эффектах. При невозможности модификации дозировки от препарата надо отказываться и искать ему замену.
Выведение лекарств почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции.
Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Секреция - процесс активный (с затратой энергии при участии специаль ных транспортных систем), не зависящий от связывания препара тов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно. У детей младшего возраста (до 3 лет) эти процессы осуществляются медленнее, чем в более старшем возрасте. Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.
Фильтрация - основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.
При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/ кр). Клиренс - это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин.
Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатини на существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.
Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозированию и/или кратности назначения соответствующего препарата.
Конечно, для контроля за коррекцией доз и режимом введения наиболее информативно определение уровня лекарств в плазме крови при известных терапевтических и токсических концентрациях вещества, но сделать это бывает не всегда возможно.
Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).
Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полуэлиминации (t 1/2). Период полуэлиминации вещества - это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину. Как показатель распределения или элиминации лекарств t 1/2 играет второстепенную роль. Точное представление о величине t 1/2 не всегда подсказывает тактику введения препарата больному, так как уменьшение наполовину концентрации лекарства в плазме крови может сопровождаться как сохранением еще терапевтически действующей новой концентрации, так и возникновением уровня препарата, значительно меньшего, чем терапевтический уровень.