Применениерадиоактивногойодаприлечениидифференцированногоракащитовиднойжелезы
А.А. Родичев, Медицинский Радиологический Научный Центр РАМН (г.Обнинск)
Проблема комбинированного лечения дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) находится на стыке нескольких разделов медицины: онкологии, эндокринологии, хирургии, радиологии и ядерной медицины. Современные методы лучевой терапии злокачественных новообразований основываются на создании оптимальных доз непосредственно в очаге поражения при минимальном воздействии на окружающие здоровые ткани. При использовании открытых источников излучения этому критерию отвечает принцип избирательного накопления радиофармпрепарата (РФП) непосредственно в опухолевой ткани.
Использование радиоактивного йода в медицинской практике имеет более чем 60-летнюю историю. Изучение динамической функции щитовидной железы (ЩЖ) стало реальным с открытием радиоизотопов йода в 1933-34гг. Первые публикации о возможности применении радиойода для лечения принадлежат Hertz (1938г.). В 1941г. в Бостоне и Беркли (США) радиоактивный йод впервые введен с терапевтической целью. В дальнейшем радиойодтерапия (РЙТ) заняла достойное место в лечении как доброкачественных, так и опухолевых заболеваний щитовидной железы.
В медицине используются четыре радиоизотопа йода: 123I (период полураспада — T1/2 = 13,3часа), 125I (Т1/2 = 60,2 дня), 131I (Т1/2 = 8,04 дня) и 132I (Т1/2 = 2,26 часа). Наиболее широкое терапевтическое применение нашел 131I. Относительно короткий период полураспаданеобходим для подведения значительной дозы в сравнительно небольшой временной интервал. Изотоп 131I распадается с испусканием сложного спектра -излучения, основные два из пяти его составляющих обладают максимумом энергии Ев = 0,334 МЭВ (7,0 %) и Ев = 0,606 МЭВ (89,2 %). Спектр -излучения 131I также сложный и состоит из 15 линий (включая -излучение дочернего 131мХе). Максимум -компонента составляет Е= 0,364 МЭВ. Терапевтический эффект обусловлен излучением -частиц, пробег которых in Vivo не превышает 0,5 — 2,6мм. Присутствие -квантов в большей степени используется для осуществления дозиметрического контроля и получения информации о распределении радиопрепарата в организме при сцинтиграфии всего тела.
Лечение ДРЩЖ радиоактивным йодом основано на избирательной концентрации и длительном удержании его опухолевой тканью, в той или иной мере сохраняющей гормонообразовательную функцию. Указанное свойство присуще новообразованиям, в структуре которых имеются коллоидообразующие фолликулы. Опухоли, утратившие фолликулярную структуру или развившиеся не из фолликулярного эпителия, не обладают способностью к концентрации и длительному удержанию йода.
Обмен йода в опухоли характеризуется следующими отличиями. Метаболизм йода в ткани карциномы ускорен. Интенсивность его накопления в неопластической ткани ниже, чем в нормальной. Указанные особенности обусловлены структурным и функциональным атипизмом – тенденции к образованию фолликулов небольших размеров, либо только фолликулоподобных структур, в которых коллоид не образуется или не удерживается. При сохранении нормальной ткани только у 20% больных выявляется способность концентрации изотопа в опухоли. Наиболее интенсивное накопление РФП отмечается при типичных высокодифференцированных папиллярных и фолликулярный вариантах рака щитовидной железы. Слабым захватом радиойода характеризуются Гюртле-клеточные карциномы, низкодифференцированные варианты фолликулярного рака и некоторые варианты папиллярного рака, такие как трабекулярно-солидный, диффузно-склерозирующий, колонно-клеточный и высоко-клеточный.
Подобно разногласиям в выборе объема хирургического вмешательства, отсутствует единое мнение о необходимости, целесообразности и методике радиойодтерапии ДРЩЖ. Часть авторов исходно поддерживают органосохраняющую тактику, считая РЙТ целесообразной только при рецидивах или отдаленных метастазах.
Показания к использованию радиойодтерапии в мировой медицинской практике весьма вариабельны. Существуют следующие подходы:
Обязательное использование после хирургического удаления щитовидной железы независимо от стадии распространенности опухоли;
Только при местно-распространенных опухолях с инвазией в окружающие анатомические структуры;
Множественные регионарные метастазы в шейных лимфатических узлах;
Высокий уровень тиреоглобулина в сыворотке крови после операции;
В группе «высокого» риска, согласно прогностическим критериям AGES, AMES, (молодые пациенты до 20 лет и лица старших возрастных групп с размерами первичного очага более 1 – 1,5см и/или поражением регионарных лимфатических узлов, мультифокальное поражение обеих долей, эстратиреоидное распространение карциномы, наличие отдаленных метастазов, облучение области щитовидной железы в анамнезе).
В последние десятилетия все больше получает распространение рутинная послеоперационная радиойодабляция, если размер первичной опухоли превышает 1-1,5cм и выполнена тиреоидэктомия. Подобная позиция аргументирована мультицентровыми исследованиями анализирующими результаты различных вариантов комбинированного лечения значительного числа больных ДРЩЖ. Наибольший безрецидивный период, лучший прогноз и большая выживаемость отмечены при сочетании тотальной тиреоидэктомии, радиойодтерапии и супрессивной гормонотерапии.
По общему признанию, основными целями РЙТ являются:
окончательная девитализация остаточной тиреоидной ткани на «клеточном» уровне (радиойодабляция) после тиреоидэктомии, как субстрата развития ДРЩЖ, предотвращающая местные рецидивы;
разрушение клеток, синтезирующих тиреоглобулин (ТГ), позволяющее при дальнейшем наблюдении корректно интерпретировать его уровень в крови как опухолевый маркер;
обнаружение не выявляемых прочими методами диагностики оккультных метастазов дифференцированного рака щитовидной железы и терапевтическое воздействие на них.
Следует отметить, что радионуклидная терапия имеет намного больший потенциал в сравнении с дистанционной гамма — терапией. Предел поглощенной дозы, подводимой при помощи дистанционной гамма-терапии составляет около 70 Гр. А при введении 3700-5550 МБк (100-150мКи) 131I может создать поглощенную дозу на опухоль в диапазоне 500-2500Гр, что в 50 раз выше.
Еще одним аргументом в пользу РЙТ, служит возможность избежать тяжелых осложнений (повреждения возвратных гортанных нервов, удаление паращитовидных желез с последующим стойким гипопаратиреозом, травматизации пищевода и трахеи и т.д.) во время заведомо нерадикальных операции при обширном распространении первичной опухоли с вовлечением в процесс окружающих органов.
Важнейшим условием лечения радиойодом является эндогенная стимуляция тиреотропного гормона – ТТГ (его концентрация в сыворотке крови должна составлять > 30nU/ml). Наиболее оптимальным сроком начала РЙТ считается 3-4 недели после удаления ЩЖ и регионарных метастазов без назначения супрессивной гормонотерапии. При невозможности этого, повышение уровня ТТГ достигается в результате отмены Тироксина за 4 недели, Трийодтиронина за 10-12 дней до РЙТ. В это же время пациенты должны придерживаться безйодовой диеты.
Много споров вызывает активность 131I, необходимая для эффективного разрушения остатка щитовидной железы. Сегодня отвергнута существовавшая методика дробно – протяженного введения (185 — 370МБк (5-10мКи) еженедельно) небольших активностей (Козлова А.В.,1960; Иваницкая В.И.,1978; Прошин В.В.,1985). Остается много сторонников повторного использования стандартных малых (до 1110МБк (30мКи)) активностей радиойода. В рандомизированном ретроспективное исследование применения 1073 (29мКи) и 3700МБк (100мКи) Jochansen K. еt al. (1991) отметил эффективность выключения функции щитовидной железы 80% и 84% соответственно. Bal C., еt al. (1996) сообщали о достижении абляции относительно введенной активности по группам 25-34мКи, 35-64мКи, 65-119мКи и 120-200мКи, соответственно в 63%, 77,8%, 73,7% и 76,7% случаев. Ramanna L. (1985) оценил равный результат однократного введения 3700МБк (100мКи) и двукратного по 1110МБк (30мКи). Авторы аргументируют свою позицию значительно меньшим числом побочных реакций. Отчасти это диктуется нормами радиационной безопасности, принятыми в США и некоторых странах, разрешающими вводить активность до 1110МБк (30мКи) в амбулаторных условиях.
Часть радиологов предлагает использовать средние 1850-2775МБк (50 – 75мКи) активности 131I: Goslings B.M., et al. (1996); Al-Nahhas A.M. et al. (1999); ДроздовскийБ.Я. (2001) ибольшиеактивности 3,7 –7,4ГБк (100 — 200мКи) 131I: Becker D.V., Zanzonico P.B. (1992); Driedger A.A., et al. (1996); Muratet J.P., et al (1998); Arslan N. et al (1999); Kim J.H., et al et al (2001); De Klerk J.M.H. et al.(2000); De Keizer B. et al (2001).
Стандартная активность назначается на основании оценке накопления йода и распространенности опухолевого процесса – 3700МБк (100мКи) больным без регионарных и отдаленных метастазов, 5550Мбк (150мКи) в случае предоперационного или интраоперационного обнаружения регионарных метастазов, 7400МБк (200мКи) при уже выявленных отдаленных метастазах.
Существует метод индивидуального выбора активности 131I при проведении предварительного исследования йодзахватывающей способности не удаленных при операции фрагментах железы. Hodgson D.C. , et al. (1998) использует для взрослых до 1070МБк 131I при его включении в остатках железы через 48часов менее 2% введенной диагностической активности, 3700МБк до 8% и 4600МБк, если накопление было свыше 8%.
Для выключения функции остаточной ткани щитовидной железы у детей, чаще применяют 37МБк (1мКи) 131I на килограмм массы тела больного. При ином подходе назначают активность 50МБк/кг массы тела при поглощении 131I через 24 часа менее 5%, 25МБк/кг при накоплении йода до 10% и 15МБк при 10-20%.
Альтернативой применения стандартных активностей является индивидуальное планирование РЙТ с расчетом необходимого количества 131I на основании определения массы остаточной ткани, эффективного периода полувыведения и желаемой поглощенной дозы. Существует значительная погрешность при экстраполяции поведения в организме диагностической активности на лечебную. Для достижения более аккуратной оценки поглощенной дозы в остатках железы предлагается двухфазная модель кинетики йода, как замена моноэкспоненциальной.