Е.Б. Третьяк, О.Н. Сыроедова, А.А. Рябцева, С.В. Сучков
ММА имени И.М. Сеченова
Московский городской эндокринологический диспансер
МОНИКИ, Москва
При увеитах, имеющих аутоиммунную природу, глаз вовлечен в хронический воспалительный процесс, этиология которого зачастую остается неизвестной. Причинами интраокулярного воспаления, приводящего к развитию аутоиммунного увеита, могут быть любые классы микроорганизмов, включая Toxoplasma gondii, цитомегаловирус, вирус простого герпеса (Кацнельсон и Танковский, 1998; Streilein, 2001). Не исключено, что с момента инфицирования патогенным микроорганизмом и до появления первых симптомов увеита проходит определенное время и далее, уже на иной стадии заболевания наблюдается спонтанная или иммуноопосредованная элиминация индуцирующих (первичных) микробных антигенов, а течение увеита приобретает аутоиммунный характер.
В патогенезе аутоиммунных увеитов, относящихся к органоспецифическим (или локальным) формам аутоиммунной патологии (Ройт и др., 2000), основное значение придается аутоантителам против специфических маркеров ткани–мишени (при увеитах – увеаретинальных антигенов) и клонам аутореактивных Т–клеток, атакующим ткань сетчатки и увеа и определяющим формирование клинико–иммунологической картины заболевания. Развитие аутоиммунного увеита ограничено конкретным органом–мишенью, и патологический процесс носит сугубо локальный характер, что имеет большое практическое значение для выбора адекватной терапии в зависимости от стадии заболевания – в начальной стадии, когда требуется мощная противоинфекционная иммунотерапия, и в более поздних стадиях, когда возникает необходимость в лечении аутоиммунного синдрома.
Первичными антигенами, способными запускать процессы аутоиммунного воспаления при увеитах, могут являться как собственно аутоантигены тканей глаза (S–антиген, IRBP, родопсин, фосдуцин и семейство рековеринов), так и белки микробного происхождения (т.н. мимикрирующие эпитопы), обладающие перекрестной реактивностью с увеаретинальными антигенами (Caspi, 1999; Forrester, 1999; Forrester and McMenamin, 1999; Magone and Whitcup, 1999; Zierhut et al., 2000).
Клоны аутореактивных к тканям глаза клеток представлены лимфоцитами двух типов, составляющих основу клеточного и гуморального звеньев иммунологической реактивности – аутореактивными Т– и В–клетками, избежавшими делеции в дородовом периоде. Эти популяции лимфоцитов представляют собой зрелые клетки, способные к осуществлению как регуляторных, так и эффекторных функций [Magone and Whitcup, 1999; Dick, 2000].
Доказательством важной роли увеаретинальных антигенов (или мимикрирующих эпитопов) в индукции аутоиммунного конфликта является появление в сыворотке крови больных высокоаффинных антител классов IgG и IgE, направленных против увеаретинальной ткани и/или определенных микробных антигенов, что, кстати, говорит в пользу тесной взаимосвязи аутоиммунного увеита с первичной инфекций глаза [Deeg et al., 2001]. При этом первоначально вырабатываются природные аутоантитела IgM–класса, обладающие низкой авидностью и аффинитетом и обнаруживаемые, как правило, на доклинических стадиях заболевания, а значительно позже переходит переключение на синтез аутоантител класса IgG–изотипа, обладающих высокой аффинностью, причем их появление, как правило, ассоциируется с развернутой клинической картиной заболевания.
Таким образом, обнаружение в сыворотке антиувеальных аутоантител IgM–класса является для офтальмолога важным информативным признаком, дающим основание переводить обследуемого в группу риска, ибо момент трансформации скрытой формы увеита в развернутую клиническую картину заболевания весьма труден для идентификации.
В индукции самых начальных стадий аутоиммунного увеита важнейшая роль принадлежит особой популяции Т–лимфоцитов – CD4+ Т–клеткам или Т–хелперам, взаимодействие которых с В–лимфоцитами обеспечивает в конечном итоге инициацию синтеза высокоаффинных антиувеальных аутоантител, относящихся к клинически значимым серологическим маркерам аутоиммунного увеита [Avichezer et al., 2000; de Smet et al., 2001; Hankey et al., 2001; Zhang et al., 2002]. В период активного увеита концентрация CD4+ Т–лимфоцитов в периферической крови увеличивается, а соотношение Т–хелперов и Т–супрессоров (СD4+/CD8+), или иммунорегуляторный индекс, оказывается выше нормы, что также следует учитывать офтальмологу при выборе или смене программы лечебных мероприятий. По мере снижения клинической активности увеита процентное содержание Т–хелперов уменьшается, а величина иммунорегуляторного индекса приближается к норме, что может служить основанием для сокращения дозовой нагрузки стероидов и/или перехода на иные схемы патогенетически обоснованной терапии [Becker et al., 2000; Zagorski et al., 2001; Zhang et al., 2002].
При аутоиммунных увеитах «мишенями» для Т–клеток являются два основных типа антигенных детерминант – собственные аутоантигены тканей глаза (или же мимикрирующие эпитопы микробной природы) и идиотипические детерминанты V–области молекулы аутоантител [Ройт, 2000]. У пациентов, серопозитивных по антиувеальным аутоантителам IgM–изотипа и входящих, соответственно, в группы риска (см. выше), продукция аутоантител этого класса индуцируется под действием поликлональной активации В–клеток мимикрирующими эпитопами микробной природы [Forrester and McMenamin, 1999; Sherer and Shoenfeld, 2000]. При случайном образовании иммунных комплексов, в состав которых входят и аутоантитела, и первичный аутоантиген, эти комплексы, содержащие, в числе прочего, идиотипические детерминанты (идиотопы), начинают поглощаться высокоспециализированными антиген–презентирующими клетками (АПК) с последующей презентацией аутореактивным Т–лимфоцитам. Такие Т–лимфоциты, приобретая специфичность в отношении соответствующих идиотипов, оказывают «помощь» В–клеткам, продуцирующим антиувеальные аутоантитела. А последние, как уже известно, имеют огромное клиническое значение для оценки степени выраженности аутоиммунного синдрома и выбора адекватной схемы терапии увеита [Munthe et al., 1999].
У лиц, находящихся в доклинической фазе увеита, непримированные аутореактивные Т–клетки (т.е. до момента контакта с первичной антигенной детерминантой или патогенным идиотипом) не активны по целому ряду причин, обусловленных особенностями взаимодействия самых разнообразных антигенных или идиотипических детерминант с АПК, имеющих различную тканевую природу [Sun and Van Houten, 2002]. При развитии же клинической картины аутоиммунного увеита складывается иная ситуация, когда на поверхности профессиональных АПК концентрируется основная масса индуцирующего увеит аутоантигена – масса, достаточная для активации покоящихся (непримированных) аутореактивных Т–лимфоцитов, специфичных в отношении индуцирующих детерминант [Friedl and Gunzer, 2001; Lunde et al., 2002]. В результате стимуляции со стороны индуцирующих эпитопов самой различной природы аутореактивные Т–лимфоциты приобретают к «ткани–мишени» (в данном случае – к тканям глаза) высокую авидность, формированию которой способствует все возрастающая экспрессия т.н. ко–стимуляторных молекул [Zhang et al., 2002]. Не исключено, что мониторинг в крови одновременно концентраций ко–стимуляторных молекул, индуцирующих аутоантитела, и цитотоксических аутореактивных Т–лимфоцитов может стать в перспективе важнейшим критериальным инструментом в диагностике и лечении больных с увеитами, определяя завершение инфекционной стадии заболевания и развитие предранних стадий развернутой клинической картины.
Значимость такой модели в стратегии и тактике офтальмолога при мониторинге больных с аутоиммунными увеитами наиболее ярко продемонстрирована при инфекции, вызванной Toxoplasma gondii. Уже на самых ранних стадиях увеита в крови таких больных обнаруживаются высокие титры аутоантител не только к собственным увеаретинальным антигенам, но и к токсоплазмозным детерминантам, тогда как концентрация в крови основной массы ко–стимуляторных молекул в пределах нормы, а специфическая цитотоксичность аутореактивных Т–лимфоцитов близка к нулю.
По мере снижения уровня бактеремии и завершения фазы инфекции титр антиинфекционных аутоантител значительно уменьшался, а концентрация увеаретинальных аутоантител, напротив, заметно возрастала, что сопровождалось ростом сывороточной концентрации вспомогательных молекул адгезии, с одной стороны, и появлением активных Т–клеток с цитотоксическими в отношении увеаретинальной ткани свойствами, с другой. Это позволяет говорить о развитии развернутой картины аутоиммунного увеита, характеризующегося определенным набором клинических, серологических и иммунологических признаков.
Одной из причин активации «спящих», но потенциально аутореактивных клонов Т–лимфоцитов может стать дисбаланс или дефекты в цитокиновой сети, ибо известно, что воспалительная реакция (в том числе, аутоиммунный ответ) в значительной степени детерминируется соотношением a–интерферона, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [Forrester and McMenamin, 1999; Das et al., 2001; Trinchieri, 2001]. Так, в частности, повышение в тканях концентрации a–интерферона приводит к дополнительной экспрессии на поверхности клеток увеаретинального тракта компонентов HLA II [Farrokh–Siar et al., 2001; Tennakoon et al., 2001; Ragazzo et al., 2001; Krasteva et al., 2002], что активно стимулирует процессы Т–зависимого аутоиммунного лизиса клеток–мишеней, входящих в состав увеа. Система молекул HLA вообще осуществляет жесткий контроль предрасположенности к индукции и развитию аутоиммунных увеитов, причем осуществляется это через аутореактивные Т–лимфоциты, что следует учитывать офтальмологу и клиницистам при диспансерных обследованиях [Yin and Craft, 2000; Carding and Egan, 2002]. Таким образом, в индукции и развитии цитотоксического эффекта в отношении тканей сетчатки и увеа значительную роль играют также неспецифические иммунорегуляторные факторы и система HLA, дисбаланс в которых является одной из причин развития аутоиммунных поражений тканей глаза.