М.Ю. Дробижев
При лечении психических расстройств у пациентов, страдающих соматическими заболеваниями (СЗ), могут возникать показания к одновременному назначению различных видов психотропной терапии и средств, используемых в клинике внутренних болезней. При этом необходимо учитывать возможность перекрестного влияния такой фармакотерапии на функции центральной нервной системы (ЦНС) и внутренних органов, а также особенности лекарственных взаимодействий препаратов. Исследованию данных проблем посвящены многочисленные работы [1 – 7]. При этом подчеркивается, что наиболее важным в аспекте практического применения является изучение влияния психотропных средств на деятельность внутренних органов (так называемые соматотропные эффекты психофармакотерапии) 1, а также лекарственных взаимодействий психо- и соматотропных препаратов.
Целью настоящего обзора является систематизация имеющихся в литературе данных по указанной проблеме2. Наибольшее внимание уделено лекарственным взаимодействиям соматотропных средств и транквилизаторов, антидепрессантов (тимолептиков), нейролептиков (антипсихотических средств) и нормотимиков, поскольку психотропные средства данных классов чаще всего используют при лечении психических расстройств [8, 9]. В то же время опускаются данные о некоторых иных психофармакотерапевтических медикаментах, которые либо сравнительно редко назначаются в комбинации с соматотропными веществами (психостимуляторы), либо почти не вступают с ними в клинически значимые взаимодействия (ноотропы) [4, 10].
При сочетании производных метилксантина (эуфиллин, теофиллин) с бензодиазепиновыми транквилизаторами может произойти незначительное повышение артериального давления, а также ускорение биотрансформации теофиллина [1]. Известно, что фармакологические эффекты ингаляционных симпатомиметиков потенцируются трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и селективными блокаторами обратного захвата норадреналина (СБОЗН) вплоть до развития токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему [11 – 13]. Так, показано, что при сочетании изадрина и амитриптилина возможно появление тахикардии и аритмии сердца [1]. Неблагоприятные воздействия на сердечно-сосудистую систему могут наблюдаться и при использовании периферических a1-адреномиметиков нафазолина (нафтизин) и ксилометазолина (галазолин) на фоне приема СБОЗН (мапротилин). При этом отмечаются тахикардия, развитие гипертонических кризов [11]. Общеизвестна необходимость избегать совместного назначения b-адреномиметиков (изадрин), периферических a-адреномиметиков (нафазолин, ксилометазолин) с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) из-за опасности развития гипертонических кризов, гипертермии, судорог и даже летального исхода3 [1, 3, 12, 14]. При сочетании теофиллина с некоторыми селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности с флувоксамином и пароксетином, отмечается клинически значимое увеличение содержания теофиллина в плазме крови с возможностью развития серьезных побочных проявлений (нарушения сердечного ритма) [12, 15, 16]. Наконец, при совместном применении теофиллина и ИМАО может наблюдаться небольшое повышение артериального давления [1]. Производные метилксантина уменьшают прямой психотропный эффект солей лития [1, 6, 17]. При сочетании теофиллина с карбамазепином происходит снижение фармакологических эффектов первого препарата [12, 18].
При сочетании центрального a-адреномиметика клонидина (клофелин) с транквилизаторами возможно усиление гипотензивного эффекта и угнетающего действия на ЦНС [1, 12]. ТЦА уменьшают гипотензивный эффект клонидина. Имеются даже указания на клинически значимый гипертензивный эффект сочетания клонидина с имипрамином или дезипрамином, метилдопа с любыми ТЦА [4, 8, 11, 14, 17, 19, 20]. Совместное назначение клонидина и ТЦА может также привести к усилению угнетающего действия на ЦНС [1, 11, 12]. При внезапной же отмене ТЦА и СБОЗН (мапротилин) может произойти резкое снижение артериального давления за счет восстановления гипотензивного эффекта центральных a-адреномиметиков.
Нейролептики – производные фенотиазина, а также блокаторы D2-допаминовых рецепторов (тиаприд) снижают гипотензивный эффект препаратов группы клонидина. При этом возможно увеличение собственной токсичности антипсихотических средств (седативное действие, экстрапирамидные расстройства) [1, 8, 13, 14, 16, 19, 21]. При сочетанном применении a-адреномиметиков с солями лития наблюдается взаимное cнижение терапевтического эффекта при одновременном усилении токсичности [1, 12, 17]. При комбинации периферических a-адреноблокаторов (фентоламин, тропафен, индорамин, празозин) с производными бензодиазепина, ТЦА, ИМАО и алифатическими производными фенотиазина возможно усиление адренолитического эффекта вплоть до развития тяжелой гипотензивной реакции. Одновременно наблюдается усиление рефлекторной тахикардии [1, 12, 14, 15], а также седативного эффекта анксиолитиков [12].
Результаты взаимодействия b-адреноблокаторов и психотропных средств могут носить как терапевтически желательный, так и неблагоприятный характер. В частности, совместное применение неселективных b-адреноблокаторов (пропранолол) и производных бензодиазепина повышает вероятность взаимного усиления угнетающего действия препаратов на ЦНС [1]. Пропранолол и ТЦА могут приводить к дизрегуляции артериального давления (возникновение гипертонических кризов) [1, 14]. Имеются сообщения о высокой вероятности развития желудочковых аритмий при комбинации соталола и ТЦА [12]. Наконец, сочетание b-адреноблокаторов с ИМАО чревато опасностью развития гипертонических кризов [11, 14, 17, 19]. Некоторые СИОЗС (флувоксамин) вызывают значительное повышение концентрации пропранолола в плазме крови, что приводит к дополнительному снижению частоты сердечных сокращений и диастолического артериального давления при физической нагрузке [4,15, 22], а также к развитию полной атриовентрикулярной блокады [23]. Однако перечисленные эффекты не были продемонстрированы у других препаратов рассматриваемой группы антидепрессантов (сертралин, пароксетин, флуоксетин) [2, 7, 15, 24 – 26]. Хлорпромазин и другие фенотиазиновые нейролептики могут потенцировать гипотензивный эффект некоторых b-адреноблокаторов (пропранолол). В свою очередь пропранолол усиливает побочные действия хлорпромазина (седативное, экстрапирамидное и др.) [3, 8, 12, 14, 16, 27].
Вместе с тем некоторые результаты взаимодействия b-адреноблокаторов и психотропных средств расцениваются как терапевтически желательные. Так, рассматриваемые кардиотропные препараты нашли применение в лечении ряда осложнений психофармакотерапии. Например, пропранолол с успехом применяется при лечении тремора, возникшего на фоне приема лития [1, 14, 28, 29]. Имеются сообщения об успешной фармакотерапии рассматриваемых расстройств атенололом и надололом.
При сочетании блокаторов кальциевых каналов (БКК) – дилтиазема и верапамила – с ТЦА (имипрамин) возможны нарушения проводимости сердца [1, 12, 16]. Сочетание нифедипина и ТЦА может приводить к усилению гипотензивного действия БКК [4]. Аналогичное взаимодействие отмечается при совместном применении нейролептиков и БКК [12]. Что касается нормотимиков, то имеются указания на возможность развития нефротоксического эффекта при сочетании БКК с препаратами лития [6]. Дилтиазем и верапамил могут усиливать психотропное действие карбамазепина [12, 18]. При комбинации некоторых других БКК (фелодипин, исрадипин) с карбамазепином гипотензивный эффект первых уменьшается [12].
При комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с транквилизаторами и антидепрессантами и нейролептиками (производные фенотиазина) отмечается усиление гипотензивного эффекта, а также развитие ортостатической гипотензии [12, 16]. Имеются также сообщения о случаях усиления токсических воздействий солей лития при их сочетании с ИАПФ (каптоприл и эналаприл) [4, 6, 30, 31].
ТЦА и СБОЗН уменьшают гипотензивное действие гуанетидина [16, 17, 20]. Сочетание производных гуанетидина с ИМАО может привести к парадоксальному повышению артериального давления, но возможно и его значительное снижение [14, 17]. Гипотензивный эффект производных гуанетидина при сочетанном применении с фенотиазиновыми нейролептиками и производными бутирофенона (галоперидол) снижается [3, 8,14, 16].
Прессорный эффект вводимых парентерально симпатомиметиков прямого действия (адреналин, норадреналин, мезатон) значимо возрастает при их сочетании с ТЦА и СБОЗН. При этом могут возникать сильная головная боль, тахикардия, аритмии сердца, гипертонические кризы [1, 11, 12, 14, 17, 20, 24]. Сочетания адреналина, мезатона, эфедрина с ИМАО противопоказаны из-за опасности развития повышения артериального давления, гипертермии, судорог, летального исхода [1, 3, 12, 14, 17] – т.е. признаков “сырного эффекта”, чреватого летальным исходом. При комбинации адреналина и эфедрина с алифатическими производными фенотиазина (хлопромазин, левомепромазин), а также с бутирофенонами (галоперидол, дроперидол) или тиоксантеном (хлорпротиксен) возможно извращение прессорного действия симпатомиметика с развитием тяжелой гипотензии [1, 3, 12, 14, 16]. Сходный эффект возможен и при сочетании норадреналина с препаратами лития [1].
Производные бензодиазепина способны потенцировать действие противоаритмических препаратов IV класса (дилтиазема) [8, 32]. Наиболее выражено потенцирование как терапевтических, так и неблагоприятных (проаритмогенное действие) эффектов при взаимодействии ТЦА, некоторых нейролептиков (производные фенотиазина) с антиаритмическими препаратами классов Iа (хинидин, новокаинамид, этмозин), Ib (лидокаин, дифенин), Ic (флекаинид) и III (амиодарон, соталол) [8, 12, 14, 15, 20]. Флуоксетин может потенцировать эффекты флекаинида (класс Ic) [12, 15].
При сочетании сердечных гликозидов (дигоксин) и ТЦА возможно снижение насосной функции левого желудочка и возникновение аритмий сердца [33]. При одновременном приеме препаратов наперстянки и некоторых СИОЗС (пароксетин, флуоксетин) возрастает риск неблагоприятных воздействий сердечных гликозидов [11, 15, 25]. Селективный ингибитор нейронального захвата серотонина (СИНЗС)тразодон увеличивает содержание дигоксина в плазме крови [20]. При сочетании сердечных гликозидов с нейролептиками наблюдается снижение кардиотропного эффекта первых, причем одновременно усиливается собственная токсичность производных наперстянки [1, 12]. Совместное применение производных наперстянки и солей лития не рекомендуется из-за опасности возникновения или усугубления нарушений проводимости сердца и повышения эктопической активности миокарда (проаритмогенное действие). При сочетании дигоксина и дигитоксина с карбамазепином происходит уменьшение кардиотропных эффектов препаратов наперстянки [12, 18].