Среди клинически значимых проявлений сочетания антиангинальных средств и психотропных препаратов следует отметить нарастание рефлекторной тахикардии при совместном назначении ТЦА с фармакологическими агентами, воздействующими на гладкие мышцы сосудов (нитраты, нитропруссид натрия и др.) [14, 19], что может привести к снижению антиангинального эффекта последних [15]. Биодоступность нитроглицерина при сублингвальном приеме снижается вследствие возникающей на фоне лечения ТЦА сухости слизистых полости рта [12, 15].
Гель-структурные антациды (альмагель, маалокс) ухудшают всасывание ряда психотропных средств, в частности, бензодиазепиновых транквилизаторов, нейролептиков и некоторых альтернативных нормотимиков (габапентин) [3, 14, 16, 17, 19]. Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов циметидин снижает клиренс и увеличивает содержание в крови ряда производных бензодиазепина (диазепам, хлордиазепоксид, мезапам, алпразолам) [12, 14, 16, 19, 34]. Циметидин может замедлять метаболизм ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин), СБОЗН (мапротилин), обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа (ОИМАО-А – моклобемид), некоторых нейролептиков (хлопромазин, клозапин) и нормотимиков (карбамазепин, габапентин), что приводит к повышению концентрации психотропных средств в плазме крови и развитию их токсических проявлений [11, 12, 15, 16, 18, 20]. Следует также указать на возможность развития агранулоцитоза со смертельным исходом при сочетанном применении хлорпромазина и циметидина [3, 14]. Наконец, при комбинированном назначении блокаторов D2-допаминовых рецепторов (тиаприд) и метоклопрамида (церукал) возможно усиление экстрапирамидных побочных симптомов тиаприда [21].
Результаты взаимодействия диуретиков и психотропных средств могут носить как терапевтически желательный, так и нежелательный характер, например усиление артериальной гипотонии при совместном применении транквилизаторов и диуретиков [3, 4, 14]. Сочетание тиазидных диуретиков с ТЦА и нейролептиками разных химических групп (флуфеназин-деканоат, галоперидол, тиоридазин) может приводить к развитию синдрома непропорциональной секреции антидиуретического гормона гипофиза (сонливость, головная боль, анорексия, тошнота, рвота, депрессия, потеря сознания) [1, 3]. Совместное применение рассматриваемых мочегонных средств c фенотиазиновыми производными (хлопромазин), ИМАО и ТЦА может также спровоцировать тяжелую гипотензивную реакцию [12, 14, 17, 27]. Указывают также на случаи развития желудочковых аритмий при назначении некоторых нейролептиков (пимозид) на фоне гипокалиемии, вызванной действием тиазидных диуретиков [12]. Калийсберегающий диуретик спиронолактон (верошпирон) снижает психотропную активность производных фенотиазина [27]. На фоне сочетанного применения препаратов лития и мочегонных средств разных групп может развиваться литиевая интоксикация, однако степень риска ее возникновения варьирует. Так, наиболее значительное повышение концентрации лития в крови наблюдается при использовании тиазидных диуретиков [1, 12]. Петлевые диуретики и калийсберегающие препараты вызывают менее выраженную ретенцию лития в организме [35]. Среди других взаимодействий нормотимиков с мочегонными препаратами следует указать на возможность усиления артериальной гипотонии при сочетании диуретиков всех групп с карбамазепином [12]. К терапевтически желательным эффектам взаимодействия диуретиков и психотропных средств традиционно относят редуцирующее воздействие тиазидных диуретиков на литийиндуцированную полиурию [17]. Таким же эффектом обладают и некоторые калийсберегающие диуретики (амилорид) [5, 36]. Другим терапевтически желательным эффектом взаимодействия психотропных и мочегонных средств является редуцирующее влияние осмотических диуретиков (маннитол) и ацетазоламида (диакарб) на литиевую интоксикацию за счет увеличения клиренса лития. Известно, что рассматриваемые диуретики даже применялись в качестве антидотов при отравлении солями лития [6, 12, 17].
Некоторые транквилизаторы (мепротан и диазепам) снижают активность антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) [14]. Напротив, при сочетании ТЦА и ИМАО с варфарином отмечается увеличение протромбинового индекса [14]. При одновременном приеме непрямых антикоагулянтов (варфарин, никумалон) и СИОЗС (сертралин, флуоксетин) происходит усиление кровоточивости [11, 12, 16, 22]. Совместное применение непрямых антикоагулянтов и производных фенотиазина может привести к усилению противосвертывающего эффекта (гипопротромбинемия, снижению коагуляционных свойств крови) [1]. Галоперидол и некоторые нормотимики (карбамазепин), напротив, способствуют инактивации непрямых антикоагулянтов [17, 18]. Наконец, сообщается об уменьшении антикоагулянтного эффекта никумалона, дикумарола и варфарина при их комбинации с карбамазепином [12, 18].
Токсичность нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) увеличивается при их комбинации с ТЦА [14]. С другой стороны, есть указания на то, что ТЦА могут снижать всасывание в кишечнике некоторых НПВС (в частности, фенилбутазона) [17]. На фоне приема кортикостероидов, а также некоторых НПВС (аспирин) отмечено повышение уровня плазменной концентрации ТЦА [13, 17]. Производные ацетаминофена (парацетамол) могут замедлять метаболизм нейролептиков фенотиазинового ряда и увеличивать содержание последних в плазме крови [17]. НПВС (индометацин, пироксикам, фенилбутазон, диклофенак) повышают концентрацию солей лития в крови вплоть до развития литиевой интоксикации [6, 14, 37 – 39]. При сочетании некоторых глюкокортикоидов (кортизон) с карбамазепином содержание в плазме крови таких гормональных препаратов снижается [18].
При сочетании антидиабетических препаратов с производными бензодиазепина наблюдается усиление гипогликемического эффекта [14]. ИМАО могут потенцировать индуцированную инсулином гипогликемию, усиливать эффект глибенкламида и других сахароснижающих препаратов [1, 14, 16, 17, 40]. Аналогичным образом необходима осторожность при совместном назначении пероральных сахароснижающих средств и некоторых СИОЗС (сертралин) [22]. С другой стороны, не отмечено клинически значимого воздействия других СИОЗС (флуоксетин) на фармакокинетику некоторых антидиабетических препаратов (толбутамид) [25]. Совместный прием тиреоидина и имипрамина может спровоцировать пароксизмальную предсердную тахикардию [11, 14, 24]. Такой же эффект отмечен при сочетании гормонов щитовидной железы и СБОЗН (мапротилин) [11]. Следует также иметь в виду, что при взаимодействии с ТЦА медикаментов, используемых для лечения гипертиреоза (мерказолил, радиоактивный йод), увеличивается риск агранулоцитоза [11]. Нейролептики (производные фенотиазина), по данным некоторых авторов, ослабляют активность ряда гипогликемизирующих медикаментов (в частности, инсулина и производных сульфонилмочевины) [1, 12, 14, 17].
Макролиды (эритромицин) нарушают метаболизм бензодиазепинов (алпразолам) in vitro и мидазолама [12, 16, 34] in vivo, что приводит к повышению концентрации указанных препаратов в плазме крови. Сходным образом изониазид угнетает метаболизм диазепама [12]. Рифампицин, напротив, увеличивает метаболизм диазепама и, возможно, других бензодиазепинов [12]. Аналогичный эффект наблюдается при совместном применении хлорамфеникола (левомицетин) и некоторых метаболизируемых гепатоцитами антидепрессантов (ТЦА) [13]. Показано, что концентрация атипичного антипсихотика клозапина в сыворотке крови может резко увеличиваться (вплоть до развития токсических проявлений) под действием антибиотиков из группы макролидов [41]. Прямо противоположный эффект отмечается при сочетании рифампицина и галоперидола [12]. Описаны отдельные случаи поражения почечных канальцев при сочетании солей лития с тетрациклинами [14]. Другой нормотимик – карбамазепин уменьшает антимикробное действие доксициклина [18].
Завершая обзор литературы, необходимо указать на два ограничения, связанные с использованием содержащихся в нем данных. Первое из них обусловлено тем, что рассмотренные эффекты взаимодействия соматотропных и психотропных лекарственных средств могут существенно изменяться при определенных соотношениях доз. При этом между препаратами могут возникать и иные, не рассмотренные в этой работе взаимные влияния. Второе ограничение связано с тем, что представленные данные касаются прежде всего вариантов интеракции двух препаратов. Тогда как при совместном назначении трех и более лекарственных средств конечный эффект такой медикаментозной комбинации может существенным образом отличаться от указанного.
Список литературы
1. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. – М., 1991.
2. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. – СПб., 1995.
3. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. – М., 1988.
4. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. – М., 1997.
5. Boton R, Gaviria M, Batlle DC. Am J Kidney Dis 1987;10:329–45.
6. Finley PR, Warner MD, Peabody CA. Clin Pharmacokinet 1995;29:172–91.
7. Fisch C, Knoebel SB. Drug Investigation 1992;4:305–12.