Эндокринная функция жировой ткани (стр. 2 из 3)

“Центральными” эффектами обладает и интерлейкин-6 (ИЛ-6), концентрация которого в ткани центральной нервной системы обратно пропорциональна объему жировой массы. Это позволяет заподозрить наличие дефицита интерлейкина-6 при ожирении у людей [9, 10]. Напротив, в самой жировой ткани концентрация ИЛ-6 прямо пропорциональна весу тела, нарушениям толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Это указывает на важную роль этого гормоноподобного цитокина в механизмах развития метаболических нарушений.

Секретируемый жировой тканью ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) принадлежит к семейству ингибиторов сериновых протеаз и, по определению, участвует в свертывании крови, нарушение которого провоцирует онкогенез и атерогенез. Отсюда вполне понятна особенность этого ингибитора - повышение его содержания в крови у больных ожирением и при синдроме инсулинорезистентности. Имеются данные о том, что степень риска сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний зависит от концентрации в крови PAI-1, а его секреция в жировой ткани усиливается под влиянием фактора некроза опухолей. С другой стороны, ряд лекарственных препаратов, устраняющих проявление метаболического синдрома инсулинорезистентности (бигуаниды, глитазоны и, отчасти, статины), снижают продукцию PAI-1 в крови.

Особое внимание привлечено к адипонектину, впервые описанному в 1995-1996 гг. Интерес к этому гормону жировой ткани в значительной степени определяется тем, что, в отличие от других факторов жировой ткани, его связь с инсулинорезистентностью носит обратно пропорциональный характер. Падение концентрации адипонектина в крови, с одной стороны, предшествует началу ожирения и, с другой - развитию инсулинорезистентности, присущей СПИД-ассоциированной липодистрофии и целому ряду других патологических процессов, включая заболевания сердечно-сосудистой системы. Иными словами, понижение содержания адипонектина нужно рассматривать не как маркер объема жировой массы, а как предшественник и элемент развития инсулинорезистентности. Эта связь прослеживается и на генетическом уровне: у людей с ожирением и проявлениями метаболического синдрома выявлено носительство определенных полиморфизмов гена адипонектина. При экспериментальном введении адипонектина наблюдаются антидиабетический, противовоспалительный, противоопухолевый и антиатерогенный эффекты, что подтверждает уникальность свойств этого пептида.

В начале 90-х годов был обнаружен другой фактор из семейства комплемента, адипсин. Его роль в развитии ожирения, гиперлипидемии и кардиоваскулярной патологии хотя в настоящее время и не отрицается, но и не отстаивается с тем пылом, как ранее. Один из самых маленьких по молекулярному весу (12 кД) и “юных” (по сроку обнаружения) адипокинов - резистин. Его название отражает исходную точку зрения об участии этого пептида в утрате чувствительности к инсулину. Тем не менее, сегодня высказываются определенные сомнения в подобных свойствах резистина и подчеркивается изменение уровня его продукции в ходе дифференцировки адипоцитов [9].

Гораздо больше ясности в отношении пептидов так называемой ренин-ангиотензинной системы, которые обнаружены не только в почках, но и интенсивно секретируются жировой тканью. К ним относятся сами ренин и ангиотензин I и II, а также их рецепторы, ангиотензиноген, ангиотензин-превращающий фермент и некоторые другие протеазы. Суммарная функция данных пептидов сводится к регуляции сосудистого тонуса и водно-минерального обмена, что имеет непосредственное отношение к динамике артериального давления. Другая их особенность, которая обычно обсуждается значительно меньше, - влияние на развитие самой жировой ткани, включая превращение преадипоцитов в адипоциты.

И жировая ткань, и факторы, секретируемые ею, так или иначе связаны с образованием и обменом стероидных гормонов. Липофильность стероидов объясняет их растворимость в жире и, соответственно, накопление в жировой ткани в весьма значительных концентрациях. С другой стороны, существует и иная сторона, в соответствии с которой стероиды образуются и взаимопревращаются в жировой ткани активно, т.е. за счет присутствующих в ней ферментов: ароматазы (превращающей андрогены в эстрогены), некоторых гидроксистероиддегидрогеназ (например, 11-, 17- и 3-ГСД) и стероид-5-редуктазы (конвертирующей мужской половой гормон тестостерон в его активное производное дигидротестостерон). Так, 11-ГСД 1-го типа катализирует в жировой ткани превращение биологически активного кортикостероида кортизона в более активный кортизол, а 17-ГСД - более “слабых” фракций андрогенов и эстрогенов в их более мощные в биологическом смысле производные. Одно из следствий усиленной экспрессии 11-ГСД и избыточного действия кортикостероидов - развитие инсулинорезистентности, гипертонии и ожирения печени. Напротив, мыши, лишенные гена этого фермента (нокаутные), обнаруживают хорошую чувствительность к инсулину и отсутствие перечисленных патологических состояний [9].

Наиболее заметна роль ароматазы в жировой ткани как “фабрики” эстрогенов во время менопаузы, когда продукция этих гормонов в яичниках существенно ослабевает. Отсюда следует, что ожирение у женщин в этот период, в частности, в силу подобного “эстрогенного эксцесса” становится фактором риска для развития карцином эндометрия и молочной железы. Другая причина возможных онкологических заболеваний (не только перечисленных, но и рака толстой кишки, пищевода, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, почки и т.д.) у людей, страдающих ожирением [2, 4, 11], - уже упоминавшийся синдром инсулинорезистентности. Он отчетливо ассоциирован с действием гормонов жировой ткани и предрасполагает не только к злокачественным опухолям, но и к большому числу других неинфекционных заболеваний человека.

С другой стороны, из приводившихся ранее объяснений понятно, почему, например, ингибитор-1 активатора плазминогена служит фактором риска возникновения патологий, а адипонектин, напротив, “защищает” от них. Часть адипокинов обладает и непосредственным влиянием на пролиферацию клеток-мишеней, что в совокупности с действием этих факторов “на” и “через” репродуктивную систему (пример - лептин) дополнительно объясняет их вовлечение в патогенез многих из перечисленных патологических состояний.

Если обобщить сведения о гормонах жировой ткани (в том числе и об упоминавшихся вскользь или вовсе не упоминавшихся), видно, что часть из них продуцируется преимущественно адипоцитами, а часть - “нежировым” компонентом адипозного органа [9]. Так, продукция лептина адипоцитами значимо превышает таковую для “нежирового матрикса”, секреция адипонектина теми и другими примерно одинакова, а продукция ФНО и ИЛ-6 в жировых клетках существенно (до 5-10 раз) слабее, чем в нежировых. Значит, степень гетерогенности жировой ткани (соотношения адипоцитов и неадипоцитов) далеко небезразлична для ее эндокринной функции.

Знание объема отдельных жировых депо и топографии жироотложения также представляет не только академический интерес. Это связано прежде всего с тем, что концентрация некоторых адипокинов и активность ряда ферментов выше в висцеральном жире (имеющем выход на систему портальной вены), а других, напротив, - в подкожном жире, замыкающемся на общую циркуляцию (табл.2). Образование в жировой ткани пептидных и стероидных гормонов позволяет говорить о ней как о своеобразном аналоге яичника, который в равной степени служит источником и половых стероидов, и пептидов (типа ингибина). “Двойное обеспечение функций” (пример - упоминавшееся разнонаправленное влияние лептина и PAI-1, с одной стороны, и адипонектина, с другой, на инсулинорезистентность) также может рассматриваться как важная характеристика гормоноподобных продуктов, секретируемых жировой тканью.

Quo vadis?

Итак, что дальше и куда идти? Во-первых, понятно, что “клуб адипокинов” еще далеко не закрыт, поскольку число найденных в жировой ткани работающих генов пока существенно превосходит соответствующий список идентифицированных в ней молекул. Ясно также, что прежде чем говорить о каких-то воздействиях, необходимо иметь более четкое и полное представление о физиологии и патологии эндокринной функции адипозного органа. Тем не менее очевидно, что многие из перечисленных факторов могут и должны использоваться как превентивные и терапевтические агенты, применимые в первую очередь для борьбы с основными заболеваниями человека, ассоциированными с ожирением, похуданием и инсулинорезистентностью (атеросклерозом, СПИДом, некоторыми онкологическими заболеваниями и т.д., см. выше). Среди них найдется место и соответствующим фармакологическим препаратам, и современным вариантам биотерапии (включая гено- и иммунотерапию), а также и самим гормонам жировой ткани и модификаторам их продукции. Здесь можно, по аналогии, сослаться на относительно недавно обнаруженный в мышечной ткани гормон миостатин: его положительное влияние продемонстрировано в эксперименте при лечении ряда миопатий. Кахексия и прибавка веса, характерные для онкологических больных в различных клинических ситуациях (в том числе при химио- и гормонотерапии), очевидно, сопровождаются изменениями в секреции адипокинов, которые могут иметь как маркерное, так и предсказательное значение.

Среди проблем, ассоциированных с эндокринной функцией жировой ткани, следует выделить и так называемое фетальное программирование (связь спектра заболеваний во взрослой жизни с особенностями внутриутробной динамики массы тела и с ее последующим “нагоняющим” приростом), секулярный тренд (акцелерацию развития) и децелерацию (снижение скорости прироста) ведущих заболеваний человека после достижения определенного возраста (обычно 80-85 лет). Во всех этих примерах доля жира в теле, а, следовательно, и соответствующие эндокринные особенности могут иметь важное, если не решающее значение.