Предприимчивость Иоанникия Строганова заставляла его постоянно расширять рамки своей деятельности. Он развивал торговлю с местным населением (в основном меновую), приобретая драгоценные меха. Торговые операции Строганова простерлись и за Урал, сделав более интенсивными связи с Сибирью.
Строганов был женат два раза; первая жена, Мавра, умерла в 1544 году еще в Сольвычегодске; вторая (имя неизвестно) — в Камгорте в 1567 году (родилась в 1510 году). После кончины второй жены Строганов, уже глубокий старик, оставил Каму и переехал в Сольвычегодск к младшему сыну, Семену, но, пожив у него недолгое время и почувствовав «тягость старости своей и в силах своих умаление», принял иночество под именем Иоасафа. В монастыре он вскоре заболел и в 1570 году умер, 80 лет и 10 месяцев от роду.
В 1564 году за Григорием Аникиевичем был записан построенный им совместно с отцом городок Орел. Пока на Каме жил Аника, Григорий Аникиевич вместе с братом Яковом хотя и принимали участие в постройке острожков и городков и во всех хозяйственных делах, но в общем играли подчиненную роль. Только после отъезда отца в 1567 году к младшему сыну Семену они, оставшись в Перми Великой, стали полновластными распорядителями и инициаторами дальнейших мероприятий по колонизации края. В 1568 году на пожалованных Якову землях братья поставили по Чусовой, Сылве и Яйве ряд острожков, в том числе Чусовский городок с крепостью, снабдили их «всяким военным скорострельным снарядом», завели ратную дружину, поставили слободы и соляные варницы и, привлекая всякими льготами людей, обещая, успешно и довольно быстро населили пустынные до тех пор места. Вскоре по смерти отца (1570 год) пермские владения Строгановых стали подвергаться систематическим нападениям со стороны вогуличей и остяков, почему Григорий Аникиевич и Яков, имея в сравнении с обширностью своих земель недостаточное количество оборонительных средств и укрепленных мест, в 1570 году обратились к Иоанну с просьбой о разрешении построить новые городки,— «ради пресечения опасности с вогульцами соседства и для приведения их под Российскую державу», и по получении соответственной грамоты тотчас возвели два «крепких острожка» — Яйвенский и Сылвенский. Однако опасность вскоре стала угрожать и с другой стороны, именно от окрестных татар и черемис, которые в качестве исконных владельцев пожалованных Григорию Аникиевичу в 1558 году земель, постепенно вытесняемые и ограничиваемые в своих правах на звериные и рыбные ловли, стали все чаще показывать признаки своего недовольства; в 1572 году среди них вдруг вспыхнуло восстание, к которому присоединились и некоторые другие племена, или в настоящем чувствовавшие тягость нового соседства. Однако опасность вскоре стала угрожать и с другой стороны, именно от окрестных татар и черемис, которые в качестве исконных владельцев пожалованных Григорию Аникиевичу в 1558 году земель, постепенно вытесняемые и ограничиваемые в своих правах на звериные и рыбные ловли, стали все чаще показывать признаки своего недовольства; в 1572 году среди них вдруг вспыхнуло восстание. Братья избрали воеводу, дали ему «охочих казаков», присоединили к отряду многих мирных остяков и вогуличей и в свою очередь напали на успокоившихся уже «бунтовщиков» совершенно для них неожиданно. Этот поход, сопровождавшийся со стороны туземцев большими жертвами, надолго усмирил всех окрестных инородцев.
Самые главные земельные приобретения у Строгановых образовались из мест, пожалованных им многочисленными и разновременными грамотами московских государей. Уже 9 апреля 1519 года им была дана грамота на соляные промыслы, «дикие леса и Соль Кочаловскую в вечное владение» — в Сольвычегодском крае. Во второй половине XVI века они распространяют свои владения в Перми Великой: вторая грамота — 2 февраля 1564 года дана при жизни Аники Федоровича. Вслед за этими дарами посыпались и другие. По вычислению знатока истории рода Строгановых, Ф. А. Волегова, основанному на архивных данных, разновременно пожалованные им земли составляли:
25 марта 1568 года по реке Чусовой — 1 129 218 десятин; 7 апреля 1597 года (при Федоре Иоанновиче) по Каме — протяжением в 254 версты и площадью в 586 382 десятины; 15 сентября 1615 года (при Михаиле Федоровиче) опять по Каме — 163 280 десятин; по грамоте 1685 года (при Иоанне и Петре Алексеевичах) по реке Веслянке — 604 212 десятин; 29 сентября 1694 года по реке Лологе — 254 741 десятину и 2 июля 1701 года отданы Зырянские промыслы в 3 634 десятины. Кроме того, грамотой от 30 мая 1574 года пожалованы им также обширные земли за Уральским хребтом — 1 225 049 десятин. А всего — 10 382 347 десятин.
Сначала земли жаловались Строгановым лишь во временное владение, но каждый новый государь при восшествии на престол неизменно подтверждал их права на все прежде им пожалованное; всесильный же современник Петра Великого, Григорий Дмитриевич Строганов, исходатайствовал у этого государя грамоту, утверждающую его и его наследников в вечном владении всеми местами. В этих дарах правительство зашло настолько далеко, что впоследствии, в конце XVIII и начале XIX века, убедившись в своей ошибке, само было вынуждено вести со Строгановыми в интересах казны продолжительные и сложные земельные процессы, в результате которых в разное время у Строгановых было отнято 3 743 282 десятины. При таких условиях тягаться со Строгановыми мелким чердынским и усольским людям не было никакой возможности; отсюда становится легко понятным один из способов их утверждения на землях — способ захватный. Есть даже сведения, что Яков Аникиевич таким путем присвоил себе свыше 3 1/2 миллиона десятин. Жалованные Строгановым земли официально считались в большинстве случаев «пустыми», на деле же были заселены, хотя и весьма слабо, различными инородческими племенами, которые, относясь к новым владельцам вначале довольно равнодушно и пассивно, по мере распространения их могущества и роста испытываемых притеснений стали защищать свои древние права часто с оружием в руках. Отсюда многочисленные стычки, а иногда и форменные кровопролитные войны, происходившие между местными аборигенами и первыми представителями Строгановых и заполнившие собою вторую половину XVI и первую XVII столетий истории Пермского края. Борьба между разрозненными полудикими инородцами и Строгановыми, владевшими дисциплинированной и удовлетворительно вооруженной военной силой, была, понятно, неравной, и каждая новая вспышка ее кончалась или уходом туземцев в глубокие лесные дебри, или же, что чаще, порабощением их, в то время как могущество Строгановых параллельно с этим возрастало: «Это была целая эпопея в истории землевладения в Перми Великой»,— характеризует этот период А. И. Дмитриев.
В расширении влияния Строгановых видел серьезную угрозу и сибирский хан Кучум. Братьям Строгановым приходилось строить укрепленные городки и остроги и содержать большое количество военной силы для защиты своих людей и промыслов от набегов и разорения. У них были средства на эту защиту, но им катастрофически не хватало людей, способных на ратное дело. Строгановы со свойственной им сметливостью нашли выход из этого положения. Они послали к казакам «ласковую грамоту» (предводитель Ярмак), в которой предлагали оставить разбой и поступить к ним «на службу честную» и стать «воинами царя Белаго». По сути, они предлагали казакам заниматься хорошо известным им ратным делом без контроля военного начальства и на выгодных условиях.
Имея столь значительную военную силу, Стогановы не стали останавливаться на достигнутом. Им необходимо было избавиться от постоянной угрозы их благополучию и процветанию. Еще их дед, Иоанникий Федорович, указывал на грандиозные перспективы торговли с Сибирью. Завоевание этого региона имело огромное значение для всего государства.
В 1581 году Максим Яковлевич и Никита Григорьевич Строгановы полностью снарядили большой военный отряд во главе с Ермаком для похода в Сибирь, включив дополнительно в войско Ермака Тимофеевича значительное число своих людей. Снаряжение это обошлось им в огромную по тому времени сумму — около двадцати тысяч рублей, что было бы не под силу даже государственной казне. Основной целью похода Ермака было уничтожение власти хана Кучума, что позволило бы беспрепятственно захватить сибирские земли и обезопасить торговые пути, и завоевание поселения Мангазея, окрестности которого изобиловали пушным зверем. На самом деле поход Ермака одной лишь Мангазеей не ограничился. С 1581 по 1584 год в результате нескольких крупных кровопролитных сражений и множества более мелких вооруженных столкновений с местным населением Сибирское ханство Кучума, простиравшееся по рекам Туре, Тоболу и Иртышу, было разгромлено. О походе Ермака Тимофеевича в народе было сложено множество легенд и преданий, по некоторым из которых Ермак уже после победы над ханом Кучумом утонул в Иртыше во время ночного разведывательного рейда.
Несмотря на успехи сибирского похода и всю его важность для страны не обошлось, как в большинстве больших начинаний, без кляуз и доносов. Чердынский воевода, воспользовавшись набегом местных племен на пермские земли Строгановых, донес царю о «самоуправстве» Максима и Никиты, о том, что братья Строгановы самовольно послали в Сибирь разбойный отряд казаков, оставив без охраны пермские территории. На самом же деле еще предки Максима и Никиты Строгановых по царской грамоте имели право воевать с Сибирью, не спрашивая всякий раз на то соизволения государя.