Действие происходит в середине XIX в. В один из обыкновенных лондонских вечеров в жизни мистера Домби происходит величайшее событие — у него рождается сын. Отныне его фирма (одна из крупнейших в Сити!), в управлении которой он видит смысл своей жизни, снова будет не только по названию, но и фактически «Домби и сын». Ведь до этого у мистера Домби не было потомства, если не считать шестилетней дочери Флоренс. Мистер Домби счастлив. Он принимает поздравления от своей сестры, миссис Чик, и её подруги, мисс Токс. Но вместе с радостью в дом пришло и горе — миссис Домби не вынесла родов и умерла, обнимая Флоренс. По рекомендации мисс Токс в дом берут кормилицу Поли Тудль. Та искренне сочувствует забытой отцом Флоренс и, чтобы проводить с девочкой побольше времени, завязывает дружбу с её гувернанткой Сьюзен Нипер, а также убеждает мистера Домби, что малышу полезно больше времени проводить с сестрой. А в это время старый мастер корабельных инструментов Соломон Джилс со своим другом капитаном Катлем празднуют начало работы племянника Джилса Уолтера Гея в фирме «Домби и сын». Они шутят, что когда-нибудь он женится на дочери хозяина.
После крещения Домби-сына (ему дали имя Поль), отец в знак благодарности к Поли Тудль объявляет о своем решении дать её старшему сыну Робу образование. Это известие вызывает у Поли приступ тоски по дому и, невзирая на запрещение мистера Домби, Поли со Сьюзен во время очередной прогулки с детьми отправляются в трущобы, где живут Тудли. На обратном пути в уличной сутолоке Флоренс отстала и потерялась. Старуха, называющая себя миссис Браун, заманивает её к себе, забирает её одежду и отпускает, кое-как прикрыв лохмотьями. Флоренс, ища дорогу домой, встречает Уолтера Гея, который отводит её в дом своего дяди и сообщает мистеру Домби, что его дочь нашлась. Флоренс вернулась домой, но мистер Домби увольняет Поли Тудль за то, что та брала его сына в неподходящее для него место.
Поль растет хилым и болезненным. Для укрепления здоровья его вместе с Флоренс (ибо он любит её и не может без нее жить) отправляют к морю, в Брайтон, в детский пансион миссис Пипчин. Отец, а также миссис Чик и мисс Токс навещают его раз в неделю. Эти поездки мисс Токс не оставлены без внимания майором Бегстоком, который имеет на нее определенные виды, и, заметив, что мистер Домби явно затмил его, майор находит способ свести с мистером Домби знакомство. Они удивительно хорошо поладили и быстро сошлись.
Когда Полю исполняется шесть лет, его помещают в школу доктора Блимбера там же, в Брайтоне. Флоренс оставляют у миссис Пипчин, чтобы брат мог видеться с ней по воскресеньям. Поскольку доктор Блимбер имеет обыкновение перегружать своих учеников, Поль, несмотря на помощь Флоренс, становится все более болезненным и чудаковатым. Он дружит только с одним учеником, Тутсом, старше него на десять лет; в результате интенсивного обучения у доктора Блимбера Туте стал несколько слабоват умом.
В торговом агентстве фирмы на Барбадосе умирает младший агент, и мистер Домби посылает Уолтера на освободившееся место. Эта новость совпадает для Уолтера с другой: он наконец узнает, почему, в то время как Джеймс Каркер занимает высокое служебное положение, его старший брат Джон, симпатичный Уолтеру, принужден занимать самое низкое — оказывается, в юности Джон Каркер ограбил фирму и с тех пор искупает свою вину.
Незадолго до каникул Полю делается столь плохо, что его освобождают от занятий; он в одиночестве бродит по дому, мечтая о том, чтобы все любили его. На вечеринке по случаю конца полугодия Поль очень слаб, но счастлив, видя, как хорошо все относятся к нему и к Флоренс. Его увозят домой, где он чахнет день ото дня и умирает, обвив руками сестру.
Флоренс тяжело переживает его смерть. Девушка горюет в одиночестве — у нее не осталось ни одной близкой души, кроме Сьюзен и Тутса, который иногда навещает её. Она страстно хочет добиться любви отца, который со дня похорон Поля замкнулся в себе и ни с кем не общается. Однажды, набравшись храбрости, она приходит к нему, но его лицо выражает лишь безразличие.
Между тем Уолтер уезжает. Флоренс приходит попрощаться с ним. Молодые люди изъявляют свои дружеские чувства и уговариваются называть друг друга братом и сестрой.
Капитан Катль приходит к Джеймсу Каркеру, чтобы узнать, каковы перспективы этого молодого человека. От капитана Каркер узнает о взаимной склонности Уолтера и Флоренс и настолько заинтересовывается, что помещает в дом мистера Джилса своего шпиона (это сбившийся с пути Роб Тудль).
Мистера Джилса (равно как и капитана Катля, и Флоренс) очень беспокоит то, что о корабле Уолтера нет никаких известий. Наконец инструментальный мастер уезжает в неизвестном направлении, оставив ключи от своей лавки капитану Катлю с наказом «поддерживать огонь в очаге для Уолтера».
Чтобы развеяться, мистер Домби предпринимает поездку в Демингтон в обществе майора Бегстока. Майор встречает там свою старую знакомую миссис Скьютон с дочерью Эдит Грейнджер, и представляет им мистера Домби.
Джеймс Каркер отправляется в Демингтон к своему патрону. Мистер Домби представляет Каркера новым знакомым. Вскоре мистер Домби делает предложение Эдит, и она равнодушно соглашается; эта помолвка сильно напоминает сделку. Однако безразличие невесты исчезает, когда она знакомится с Флоренс. Между Флоренс и Эдит устанавливаются теплые, доверительные отношения.
Когда миссис Чик сообщает мисс Токс о предстоящей свадьбе брата, последняя падает в обморок. Догадавшись о несбывшихся матримониальных планах подруги, миссис Чик негодующе разрывает отношения с ней. А поскольку майор Бегсток давно уже настроил мистера Домби против мисс Токс, она теперь навеки отлучена от дома Домби.
Итак, Эдит Грейнджер становится миссис Домби.
Как-то после очередного визита Тутса Сьюзен просит его зайти в лавку инструментального мастера и спросить мнения мистера Джилса о статье в газете, которую она весь день прятала от Флоренс. В этой статье написано, что корабль, на котором плыл Уолтер, утонул. В лавке Тутс находит только капитана Катля, который не подвергает статью сомнению и оплакивает Уолтера.
Скорбит по Уолтеру и Джон Каркер. Он очень беден, но его сестра Хериет предпочитает делить позор с ним жизни в роскошном доме Джеймса Каркера. Однажды Хериет помогла шедшей мимо её дома женщине в лохмотьях. Это Элис Марвуд, отбывшая срок на каторге падшая женщина, и виноват в её падении Джеймс Каркер. Узнав, что женщина, пожалевшая её, — сестра Джеймса, она проклинает Хериет.
Мистер и миссис Домби возвращаются домой после медового месяца. Эдит холодна и высокомерна со всеми, кроме Флоренс. Мистер Домби замечает это и очень недоволен. Между тем Джеймс Каркер добивается встреч с Эдит, угрожая, что расскажет мистеру Домби о дружбе Флоренс с Уолтером и его дядей, и мистер Домби ещё больше отдалится от дочери. Так он приобретает над нею некую власть. Мистер Домби пытается подчинить Эдит своей воле; она готова примириться с ним, но он в гордыне своей не считает нужным сделать хоть шаг ей навстречу. Чтобы сильнее унизить жену, он отказывается иметь с ней дело иначе чем через посредника — мистера Каркера.
Мать Элен, миссис Скьютон, тяжело заболела, и её в сопровождении Эдит и Флоренс отправляют в Брайтон, где она вскоре умирает. Туте, приехавший в Брайтон вслед за Флоренс, набравшись храбрости, признается ей в любви, но Флоренс, увы, видит в нем только лишь друга. Второй её друг, Сьюзен, не в силах видеть пренебрежительное отношение своего хозяина к дочери, пытается «открыть ему глаза», и за эту дерзость мистер Домби увольняет её.
Пропасть между Домби и его женой растет (Каркер пользуется этим, чтобы увеличить свою власть над Эдит). Она предлагает развод, мистер Домби не соглашается, и тогда Эдит сбегает от мужа с Каркером. Флоренс бросается утешать отца, но мистер Домби, подозревая её в сообщничестве с Эдит, ударяет дочь, и та в слезах убегает из дома в лавку инструментального мастера к капитану Катлю.
А вскоре туда же приезжает Уолтер! Он не утонул, ему посчастливилось спастись и вернуться домой. Молодые люди становятся женихом и невестой. Соломон Джилс, поблуждавший по свету в поисках племянника, возвращается как раз вовремя, чтобы присутствовать на скромной свадьбе вместе с капитаном Катлем, Сьюзен и Тутсом, который расстроен, но утешается мыслью, что Флоренс будет счастлива. После свадьбы Уолтер вместе с Флоренс вновь отправляются в море. Между тем Элис Марвуд, желая отомстить Каркеру, шантажом вытягивает из его слуги Роба Тудля, куда поедут Каркер и миссис Домби, а затем передает эти сведения мистеру Домби. Потом её мучает совесть, она умоляет Хериет Каркер предупредить преступного брата и спасти его. Но поздно. В ту минуту, когда Эдит бросает Каркеру, что лишь из ненависти к мужу решилась она на побег с ним, но его ненавидит ещё больше, за дверью слышится голос мистера Домби. Эдит уходит через заднюю дверь, заперев её за собой и оставив Каркера мистеру Домби. Каркеру удается бежать. Он хочет уехать как можно дальше, но на дощатой платформе глухой деревушки, где скрывался, вдруг снова видит мистера Домби, отскакивает от него и попадает под поезд.
Несмотря на заботы Хериет, Элис вскоре умирает (перед смертью она признается, что была двоюродной сестрой Эдит Домби). Хериет заботится не только о ней: после смерти Джеймса Каркера им с братом досталось большое наследство, и с помощью влюбленного в нее мистера Морфина она устраивает ренту мистеру Домби — он разорен из-за обнаружившихся злоупотреблений Джеймса Каркера.
Мистер Домби раздавлен. Лишившись разом положения в обществе и любимого дела, брошенный всеми, кроме верной мисс Токс и Поли Тудль, он запирается один в опустевшем доме — и только теперь вспоминает, что все эти годы рядом с ним была дочь, которая любила ею и которую он отверг; и он горько раскаивается. Но в ту минуту, когда он собирается покончить с собой, перед ним появляется Флоренс!