22 червня 1941 року почалася Велика Вітчизняна війна, і десятки тисяч запорожців пішли на фронт.
Фронт наближався, місто виявилось в небезпечній зоні. По заклику обкому КП(б)У и облвиконкому десятки тисяч жителів Запорожжя споруджували оборонні зміцнення на правом, а потім на левом бережу Дніпра. Їм допомагали ополченці, що разом з частинами Червоної Армії вели завзяті бої на підступах до міста. Гітлерівське командування відмінне розуміло економічне і стратегічне значення Запорізького промислового вузла, тому сконцентрувало тут великі ударні сили, розраховуючи з ходу захопити місто і вийти на оперативний простір Лівобережжя.
18 серпня 1941 р. гітлерівці, кинувши на прорив танки і моторизовані війська з метою раптового захоплення Дніпрогесу і греблі, по якій розраховували ввірватися в місто, прорвали оборону на захід від Запорожжя на вузькій ділянці фронту. По мосту через старе русло Дніпра ворогу удалося прорватися на Хортицю, наблизитися до Дніпрогесу і почати гарматно-мінометний обстріл його захисників. Підрозділи, що обороняються, переключивши генератори ГЕС на самоспалення, відступили на Лівобережжя. Були висаджені залізничний міст через нове русло Дніпра і частково гребля. Гігантський водоспад змив кілька ворожих переправ, потопив багато фашистських підрозділів, що укрилися в плавнях. Загони народного ополчення під керівництвом міського штабу (його очолювали перший секретар горкома партії П. Н. Комарів і голова міськвиконкому В. В. Скрябін), а також бійці винищувальних батальйонів, загони чекістів і міліції під загальним командуванням В. И. Леонова протягом 18—21 серпня тримали оборону до підходу частин Червоної Армії.
Сили були нерівними, але захисники міста ще 45 доби, таких необхідних для евакуації унікальних промислових підприємстві, утримували місто. За мужність і героїзм, виявлені при обороні Запорожжя, десятки бійців самооборони були визнані гідними орденів і медалей СРСР, а В. И. Леонов нагороджений орденом Леніна.
У сформованій обстановці обком КП(б)У и міська парторганізація вирішували найважливішу задачу перебазування промисловості, інших матеріальних цінностей і людських резервів із Запорожжя в глиб країни. Для керівництва евакуацією обком партії створив оперативну групу на чолі із секретарем обкому А. П. Кириленко. Велику допомогу в цьому робили Голова Раднаркому УРСР, член Військової ради Південного фронту Л. Р. Корниец, заступник наркома чорної металургії СРСР А. Г. Шереметьєв, заступник наркома електростанцій СРСР Д. М. Жимерин. 9 тис. енергетиків, металургів, машинобудівників, залізничників, у т.ч. 1600 кваліфікованих монтажників і тесль, що прибули сюди з Донбасу, під безупинним артилерійським вогнем вели демонтаж основного устаткування заводів. Було налагоджене харчування підприємств міста електроенергією Донбасу. Після часткового вибуху греблі Дніпрогесу рівень води в Дніпрові упав набагато нижче труб насосної станції, тому подача води заводам і місту припинилася. Робочі цехи водопостачання "Запорожстали" спорудили насосну станцію на плоті. Фашисти систематично обстрілювали пліт і часто виводили станцію з ладу, однак уночі її швидко відновлювали.
Увечері, 3 вересня 1941 р. частини 274-й стрілецької дивізії 12-й армії за участю Запорізького народного ополчення під прикриттям танків форсували Дніпро й у триденних запеклих боях розгромили ворога на о. Хортиця. Після звільнення Хортиці значно ослабнув артилерійський обстріл заводів і міста, що сприяло прискоренню демонтажу й евакуації устаткування і людей.
У вересні з Запорожжя щодоби ішли на схід не менш 620 вагонів, а в окремі дні — близько 900. Були вивезені 22 заводу союзного значення і 26 підприємств легкої і харчової промисловості. Крім того, евакуйовані машинобудівний, педагогічний інститути й інші навчальні заклади, театр ім. М. К. Заньковецкой, радіовузол, кинофильмофонд, коштовні експонати обласного краєзнавчого музею і багато чого іншого. Це був героїчний подвиг запорізьких робочих і інженерно-технічних працівників. 4 жовтня робочі й інженерно-технічні працівники, що брали участь у демонтажі заводів, залишили місто.
У літопис Великої Вітчизняної війни немеркнучою славою ввійшли героїчні подвиги запорізьких залізничників, що створювали "зелену вулицю" для ешелонів із промисловим устаткуванням, що ішли з міста, як правило, уночі. Диспетчер Гордиенко під ураганним вогнем ворога вивів з міста зчіпку в складі 15 паровозів. Начальник станції Запорожж-Ліве А. X. Яланский до останньої хвилини залишався на посаді, рятуючи заводське майно. Фашисти оточили його і розстріляли. Смертю хоробрих загинув ж начальник військово-мобілізаційної групи відділення Придніпровської залізниці А. И. Савин.
Одночасно з евакуацією людей і підприємств Запорізький обком КП(б)У вів підготовку до підпільної боротьби в умовах можливої ворожої окупації. У місті був сформований підпільний горком партії, три партійні групи. Однак часу для докладної підготовки підпілля не було, значна частина виділених для роботи в підпілля людей відступила разом з частинами Червоної Армії.
4 жовтня 1941 р., вистеливши шлях трупами своїх солдатів і офіцерів, фашисти ввірвалися в палаюче Запорожжя. Вони відразу ж установили свій "новий порядок", заснований на грабежах, насильстві, винищуванні радянських людей. 24 березня 1942 р. окупанти розстріляли за,містом 3700 чоловік — старих, жінок і дітей. Усього в Запорожжя від рук окупантів загинуло 44 тис. мирних жителів і військовополонених. За два роки і 10 днів окупації з Запорожжя на примусові роботи було вивезено в Німеччину 58 тис. чоловік. Незабаром місто наводнили представники німецьких промислових фірм, назви яких з'явилися на воротах заводів. А тим часом заводи бездіяли.
Небажання запорожців працювати на ворога, саботаж з'явилися найбільш масовою формою їхнього опору окупаційному режиму. Фашисти ввели загальну трудову повинність. Для відновлення Дніпрогесу і зруйнованих підприємств вони зігнали в Запорожжя десятки тисяч жителів міст і сіл області, тисячі військовополонених. Але загарбникам не удалося використовувати підприємства Запорожжя для посилення своєї військової моці. Так, на "Запорожстали" окупанти не змогли налагодити масове виробництво навіть снарядних гільз, незважаючи на те, що сюди з Німеччини завезли устаткування. На заводі "Ковкий чавун" № 1, устаткування якого не удалося евакуювати, випуск продукції не перевищував і 10 проц. довоєнного. На заводі "Ковкий чавун" № 2, де гітлерівці спробували налагодити випуск циліндрів і поршнів, 80 проц. їхній виявлялися бракованими. Намір відновити електролізний цех на алюмінієвому комбінаті також виявилося безуспішним. Не дали результатів і всі зусилля хоча б частково відновити Дніпрогес. Незважаючи на найсуворішу охорону і тюремний режим, часто виявлялися ушкодженими кабелі, виявлялося розбите устаткування. За цим випливали арешти, катування, розстріли.
Опір окупантам наростало, здобуваючи форми організованої боротьби. Незважаючи на те, що Запорізький підпільний горком партії, до складу якого входили М. Т, Грицай, А. Н. Боярський і А, В. Коллеров, припинив своє існування вже в жовтні 1941 р. (А. Н. Боярський і А. В. Коллеров були схоплені і розстріляні, а М. Т. Грицай врятувався, пішовши на Дніпропетровщину), у місті вже в перші месяцы окупації виникло кілька підпільних груп.Активно діяла залишена в підпілля група патріотів-розвідників у складі модельника заводу "Комунар" комуніста М. А. Крайсвитнего, працівника цього ж підприємства В. Ф. Гнєздилова й інших.
Підпільники передавали радянським військам розвідувальні дані. З травня 1942 р. у місті діяли ще дві розвідувальні групи. Усі три групи підтримували між собою зв'язок. Наприкінці 1942 р. підпільників вистежили гестаповпы. 7 січня 1943 р. факти страчували в м. Дніпропетровську М. А. Крайсвитнего, його дружину і 16-літнього сина, а також В. Ф. Гнєздилова. Після жорстоких катувань інших арештованих відправили в концтабір Бухенвальд. Однак розвідувальна робота в місті не припинилася. Із січня 1943 р. трохи розвідників передавали по радіо на велику землю потрібні зведення аж до звільнення Запорожжя.
У квітні 1942 р. у місті початку діяти підпільна група під керівництвом колишнього працівника відділу постачання "Запорожстали" комуніста Н. Г. Гончара, з вересня 1941 по лютий 1942 р. партизанського загону, що знаходився в складі, И. И. Копенкина, а потім возвратились у рідне місто для підпільної боротьби з окупантами. Заступником командира групи була А. И. Гиря, начальником штабу — інженер-будівельник Л. В. Вайнер. У групу входило близько 40 чоловік, в основному комуністи заводу "Запорожсталь". Підпільники розгорнули підривну диверсійну роботу в Шостого і Тринадцятого робітників селищах, на Вознесенке, Запорожж-Левом, Зеленому Яру, Верхній Хортиці, у Софиевке, Васильевке.
Спираючи на підтримку радянських патріотів, підпільники вели серед населення антифашистську агітацію, поширювали прийняті по радіо зведення Совинформбюро, а також видрукувані на ротаторі листівки, улаштовували диверсії на підприємствах, зокрема, зірвали пуск відновлюваної домни, звільняли військовополонених червоноармійців, збирали і ховали зброю. З наближенням фронту в 1943 р. підпільники почали підготовку до збройному повстанню, однак, діяли не завжди обережно. 28 червня гітлерівці заарештували 58 чоловік, знайшли багато зброї, боєприпасів, два радіоприймачі, друкарську машинку, листівки. Велику частину арештованих гітлерівці розстріляли у вересні 1943 р., за місяць до звільнення міста, інших відправили в концтабори. У переддень 50-річчя Великої Жовтневої соціалістичної революції, 4 листопада 1967 р., на головній транспортній магістралі "Запорожстали" був відкритий пам'ятник учасникам, підпільної групи Н. Г. Гончара, а одна з вулиць у робочому селищі Павло-Кичкас названа його ім'ям.
Навесні і влітку 1942 р. патріотичні підпільні групи виникли майже на всіх підприємствах Запорожжя, а також у робочих селищах ім. Горького, Зеленому Яру, на станції Запорожье-П. У березні виникла підпільна група в таборі військовополонених, розташованому на заводі "Комунар". Улітку 1942 р. відбулося об'єднання підпільних груп підприємств південної частини міста, селищ і табору військовополонених. На організаційних зборах було створено керівне ядро за назвою "Ревком". Їм керували комуністи Н. С. Рыжаков і Г. И. Яценко.