Цитоскелет сигнализирует (стр. 1 из 4)
С.Ю. Афонькин, Г.П. Пинаев
В сумерки на чердаке сарая заработало штурвальное колесо. Один за одним натягивались крепкие веревочные провода, передавая туда, куда надо, и те, что надо, сигналы.
А.Гайдар. «Тимур и его команда»
Основы коммуникации
Для нормальной жизнедеятельности любого организма составляющие его клетки, подобно людям в социуме, должны чутко реагировать на меняющуюся ситуацию, регулируя свою работу в зависимости от окружающих условий и текущих потребностей многоклеточного государства. Изменение функций клетки происходит при появлении или исчезновении в ней определенных белков или изменении активностей уже существующих. Регуляция активностей белков происходит путем изменения их пространственной структуры за счет присоединения или диссоциации ионов металлов, фосфатных, гидроксильных или метильных групп, а также взаимопревращения SH-групп и S–S-связей, способных образовывать внутрибелковые сшивки. Эти группы и малые молекулы играют роль своеобразных молекулярных «зажимов» и «фиксаторов», добавление или удаление которых обратимо изменяет активности ферментов.
Клетка изменяет активности своих ферментов в ответ на получаемые ею из внешней среды специфические сигналы. Эти сигналы представляют собой определенные низкомолекулярные вещества (лиганды), связывающиеся со специальными участками клеточной поверхности – рецепторами. В организме человека лигандами являются, например, нейротрансмиттеры, которые выделяются в синаптических щелях нервными клетками в ответ на нервный импульс, а также вещества, секретируемые другими клетками в окружающую их среду.
В первом случае сигнал воспринимается нервной клеткой и по нервному волокну приходит точно по адресу к другой клетке. Этот тип регуляции быстрый и обеспечивается нервной системой.
Во втором случае, называемом гуморальной регуляцией, сигнальное вещество может действовать на целую группу клеток. Если оно действует в ближайшем окружении от выделившей его клетки, говорят о локальных химических медиаторах (от лат. localis – местный, medius – посредничающий). Один из примеров такого медиатора – белок гистамин, который выделяют так называемые тучные клетки в ответ на повреждение окружающих их тканей. В результате действия гистамина увеличивается просвет близлежащих кровеносных сосудов, и к месту травмы устремляются отряды лимфоцитов, буквально протискивающихся через стенки капилляров. Поглощая сигнальные вещества, которые сами же и выделяют, клетки осуществляют самоконтроль и самонастройку на определенную работу.
Возможна также и гуморальная регуляция состояния всего организма, когда сигнальное вещество синтезируется определенным типом ткани, попадает в кровь и разносится с кровотоком по всему телу. Такой тип сигнальной коммуникации обеспечивают гормоны. Однако и на гормоны реагируют только клетки, имеющие соответствующие рецепторы.
Химические вещества, способные связываться с наружными клеточными рецепторами и влиять на функционирование клетки, называют первичными медиаторами, или первичными мессенджерами (англ. messenger – посыльный). Межклеточная сигнализация удивительным образом напоминает основы коммуникации, разработанные в человеческом обществе.
Провода телефонной сети похожи на хитросплетение нервных волокон. Сообщение по ним проходит от одного абонента к другому. Роль локальных химических медиаторов играют устные сообщения. Они поступают только к ближайшим слушателям. Без специальных технических ухищрений до всего общества они не дойдут.
Самонастройку и самоконтроль осуществляет каждый человек, отдавая устный или письменный приказ самому себе. Кровеносное русло выполняет функции почтовой связи, которая помимо именных писем и бандеролей ежедневно разносит тысячи рекламных листочков, которые опускаются в каждый абонентный ящик. Реагируют же на эти сообщения о починке телевизоров или продаже сахара мешками только люди, которые имеют потребность в данной услуге – «рецептирующие» информацию о ней.
Загадка цАМФ
Каким же образом первичные мессенджеры оказывают влияние на активность белков и, тем самым, на активность клетки? Для этого внешний по отношению к клетке сигнал должен превратиться во внутренний. Ключевую роль в таком процессе играют образующиеся внутри клетки вторичные мессенджеры, которых на удивление мало. Главенствующую роль среди них играет циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), открытый в 1958 г. Э.Сазерлендом и Т.Роллом.
Это соединение образуется из знаменитой АТФ – аденозинтрифосфорной кислоты, которую часто называют «энергетической разменной монетой» клетки. Как известно, АТФ состоит из азотистого основания аденина, пятиуглеродного циклического сахара и трех остатков фосфорной кислоты (рис. 1). Химические связи между фосфорными остатками богаты энергией. Практически все внутриклеточные процессы, начиная от синтеза белков и кончая мышечным сокращением, получают энергию за счет отщепления одной или двух фосфатных групп АТФ.
Рис. 1. Синтез и расщепление цАМФ
Циклический аденозинмонофосфат образуется с помощью фермента аденилатциклазы, который отщепляет от АТФ два остатка фосфорной кислоты, а последний, третий, остаток замыкает через два атома кислорода на сахар рибозу, входящий в состав аденозина (рис. 1). Это удивительное вещество играет роль универсального вторичного мессенджера в клетках практически всех организмов, как эукариотических, так и прокариотических (рис. 2).
Рис. 2. Главные механизмы образования внутриклеточных мессенджеров
В качестве примера рассмотрим, как цАМФ влияет на образование гликогена, который является формой хранения глюкозы в животных клетках.
В момент опасности из надпочечников в кровь выбрасывается большое количество адреналина. Двигаясь по кровеносной системе, этот гормон достигает мышечных клеток, имеющих рецепторы адреналина. Связывание адреналина приводит к изменению пространственной структуры рецептора, что, в свою очередь, активирует фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны. Аденилатциклаза начинает превращать АТФ в цАМФ, и внутриклеточная концентрация последнего быстро возрастает. При достижении определенного уровня цАМФ активирует фермент протеинкиназу, который присоединяет остатки фосфорной кислоты (фосфорилирует) к аминокислотам серину и треонину в ферменте гликогенсинтетазе. Как следует из названия, этот фермент занимается в клетках синтезом гликогена. Фосфорилирование изменяет пространственную структуру фермента, в результате чего он инактивируется и новые порции гликогена уже не образуются. Протеинкиназа, активированная цАМФ, фосфорилирует также еще один фермент – киназу фосфорилазы. Киназа, в свою очередь, фосфорилирует гликогенфосфорилазу, которая в результате начинает отщеплять от гликогена молекулы глюкозы (рис. 3). Появившаяся же в мышцах глюкоза играет роль топлива, на котором они успешно работают.
Рис. 3. Схема стимулирования распада гликогена повышением уровня цАМФ
Цитоскелет сигнализирует
Регулируемая цАМФ каскадная схема взаимодействий ферментов кажется непростой, а в действительности устроена еще более сложно. В частности, связавшиеся с первичными мессенджерами рецепторы оказывают влияние на активность аденилатциклазы не непосредственно, а через так называемые G-белки (рис. 4), работающие под контролем гуанинтрифосфорной кислоты (ГТФ).
А что происходит, когда почему-либо нарушается нормальная связь событий? Примером может быть заболевание холерой. Токсин холерного вибриона оказывает воздействие на уровень ГТФ и влияет на активность G-белков. В результате уровень цАМФ в клетках кишечника больных холерой оказывается постоянно высоким, что вызывает переход больших количеств ионов натрия и воды из клеток в просвет кишечника. Следствие этого – изнуряющие поносы и потеря воды организмом.
В норме под воздействием фермента фосфодиэстеразы цАМФ в клетке быстро инактивируется, превращаясь в нециклический аденозинмонофосфат АМФ. Течение другого заболевания – коклюша, вызываемого бактериями Bordetella pertussis, сопровождается образованием токсина, который тормозит превращение цАМФ в АМФ. Отсюда возникают и неприятные симптомы болезни – покраснение горла и доходящий до рвоты кашель.
На активность фосфодиэстеразы, превращающей цАМФ в АМФ, влияют, например, кофеин и теофиллин, что обуславливает стимулирующее действие кофе и чая.
Многообразие эффектов цАМФ и способов регуляции его концентрации в клетках делает его универсальным вторичным мессенджером, играющим ключевую роль в активации различных протеинкиназ.
В разных клетках цАМФ может приводить к совершенно различным эффектам. Это соединение не только принимает участие в распаде гликогена и жиров, но также увеличивает частоту сердечных сокращений, влияет на расслабление мускулатуры, контролирует интенсивность секреции и скорость поглощения жидкостей. Оно является вторичным мессенджером для целого спектра различных гормонов: адреналина, вазопрессина, глюкагона, серотонина, простогландина, тироид-стимулирующего гормона; цАМФ работает в клетках скелетной мускулатуры, сердечной мышцы, в гладких мышцах, почках, печени, в тромбоцитах.
Резонно возникает вопрос: почему же различные клетки реагируют на цАМФ по разному? Можно сформулировать его и иначе: почему при повышении концентрации цАМФ в разных клетках активируются различные протеинкиназы, которые фосфорилируют разные белки? Эту ситуацию можно проиллюстрировать с помощью такой аналогии. Представьте себе, что к двери офиса постоянно подходят различные визитеры – лиганды и первичные мессенджеры. При этом они звонят в один-единственный звонок: раздается сигнал – вторичный мессенджер. Как при этом служащим заведения определить, кто именно пожаловал с визитом и как надо реагировать на данного посетителя?