Реферат по дисциплине Биоорганическая химия
Подготовила Студентка 1 курса леч. Факультета 121 группы Балашова Дарья
Белорусский Государственный Медицинский Университет
Минск 2009
Введение
γ-Аминомасляная кислота (ГАМК, GABA, 4-аминобутановая кислота) — аминокислота, важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы человека и млекопитающих., рецепторы которого широко распространены в структурах головного мозга. γ-Аминомасляная кислота является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. Следует заметить, что ГАМК не является компонентом белков, полипептидные цепи которых состоят из остатков исключительно α-аминокислот.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является одним из основных медиаторов торможения как в периферической, так и в центральной нервной системе. Гамма-аминомасляная кислота встречается в ЦНС повсеместно, в самых разных концентрациях. Она играет существенную роль в углеводном и аминокислотном обмене в головном мозге, способствует нормализации метаболических процессов в нервной системе. Под влиянием ГАМК активируются энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение. ГАМК оказывает стимулирующее действие на цикл Кребса. Она может служить субстратом окисления в мозговой ткани, вызывает общее увеличение содержания аминокислот в мозгу. Существуют данные о том, что эта кислота участвует в пресинаптическом торможении в качестве медиатора в аксо-аксонных синапсах.
Ярким примером, описывающим функции ГАМК в организме, является следующий факт: препарат пикротоксин блокирует рецепторы ГАМК и вызывает конвульсии, поскольку из-за недостатка тормозного действия ГАМК контроль за движением мышц становится затрудненным.
Некоторые судорожные яды (алкалоид бикукулин, пикротоксин) являются специфическими антагонистами этой кислоты.
Получение in vivo
Гамма-аминомасляная кислота в организме образуется из другой аминокислоты — глутаминовой — в реакции декарбоксилирования. Гамма-аминомасляная кислота синтезируется только в нервной системе при посредстве глутаматдекарбоксилазы:
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH - HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2 + СО2
Глутаминовая кислота ГАМК
Цикл превращений в мозге включает такие сопряженные ферментативные реакции, как декарбоксилирование глутамата с образованием ГАМК под действием глутаматдекарбоксилазы, так и переаминирование ГАМК ГАМК-трансаминазой в глутамат с образованием янтарного полуальдегида.
HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2 - HOOC-CH2-CH2-CH(O)
ГАМК Янтарный полуальдегид
ГАМК в организме
γ–аминомасляная кислота является основным ингибиторным трансмиттером (передатчиком) в ЦНС. Она осуществляет нейрональную трансмиссию в 1/3 всех синапсов головного и спинного мозга. ГАМК играет важную роль в регуляции двигательных функций. При этом особенностью нейротрансмиттерной организации супраспинальных двигательных центров (в первую очередь базальных ганглиев и коры мозжечка) является большое количество ГАМК–ергических нейронов, оказывающих тормозное влияние на активность спинальных интер– и мотонейронов через ингибиторные ГАМК–ергические системы, которые, переключаясь в зрительном бугре, церебральной коре и/или двигательных ядрах мезодиэнцефальной области и мозгового ствола, идут в составе руброспинального, вестибулоспинального и ретикулоспинального трактов. В спинном мозге ГАМК выполняет функции ингибиторного трансмиттера как на пресинаптических рецепторах, локализованных на терминалях афферентных проекций, так и на постсинаптических рецепторах мотонейронов и интернейронов. (ГАМК-рецепторы)
ГАМК-рецепторы
Рецепторы ГАМК широко распространены в структурах головного мозга. ГАМК-рецепторы различаются как по фармакологическим характеристикам, так и по механизмам функционирования.
ГАМК-рецепторы - группа клеточных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты. Выделяют три класса ГАМК-рецепторов: ионотропные ГАМК-A и ГАМК-C, и метаботропные ГАМК-B.
ГАМК-А-рецептор — наряду с ГАМК-С-рецептором, один из двух ионотропных ГАМК-рецепторов, отвечающий за реакцию организма на гамма-аминомасляную кислоту. ГАМК–А рецепторы («классические» ГАМК рецепторы) –сложные макромолекулярные структуры, связанные с бензодиазепиновами рецепторами. Они активируются ГАМК и некоторыми ее агонистами (мусцимол) и блокируются специфическим антагонистом ГАМК бикукуллином. Активация этих рецепторов связана с открытием Cl– каналов.
В то же время агонистами ГАМК–В рецепторов являются ГАМК и баклофен. Эти рецепторы не блокируются специфическим антагонистом ГАМК бикукуллином, входят в группу G–белков и связаны с Са2+ и К+ каналами.
ГАМК-B-рецептор - метаботропный трансмембранный ГАМК-рецептор, воздействующий на калиевые каналы клетки.
ГАМК-C-рецептор — ионотропный рецептор γ-аминомасляной кислоты, связанный с хлоридным каналом. При активации рецептора молекулами ГАМК начинается транспорт ионов хлора во внутриклеточное пространство, который приводит к ингибированию нервного импульса. Антагонисты ГАМК-С-рецептора усиливают когнитивные способности мозга и стимулируют память.
Представляя естественный механизм защиты, ГАМК ограничивает возбуждающий стимул как пресинаптически - через ГАМК-B-рецепторы, функционально связанные с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами пресинаптических мембран, так и постсинаптически через ГАМК-A-рецепторы (ГАМК-барбитурат-бензодиазепинрецепторный комплекс), функционально связанные с потенциал-зависимыми хлорными каналами.
Особенно широко распространены в структурах мозга ГАМК-A-рецепторы. Наибольшая их плотность определяется в височной и лобной коре, гиппокампе, миндалевидных и гипоталамических ядрах, черной субстанции, сером веществе вокруг водопровода, ядрах мозжечка. Несколько в меньшей степени рецепторы представлены в хвостатом ядре, скорлупе, таламусе, затылочной коре, эпифизе.
Активация постсинаптических ГАМК-A-рецепторов приводит к гиперполяризации клеточных мембран и торможению возбуждающего импульса, вызванного деполяризацией. ГАМК-A-рецептор состоит из трех субъединиц. Все три субъединицы (альфа, бета и гамма) связывают ГАМК.
Основная физиологическая роль ГАМК - создание устойчивого равновесия между возбуждающими и тормозными системами.
Долгое время считалось, что эта аминокислота исключительно связана с синаптическим торможением. Но оказалось, что на ранних этапах развития мозга ГАМК опосредует преимущественно синаптическое возбуждение. Во взрослом мозге возбуждающая функция ГАМК сохраняется лишь частично, уступая место синаптическому торможению.
-Перенос ГАМК
Молекулы ГАМК, как и других нейропередатчиков, в пресинаптическом участке переносятся из цитоплазмы в везикулы с помощью специальных транспортеров, которые используют протонный градиент, создаваемый везикулярными АТФазами. В случае ГАМК по протонному градиенту движутся сначала анионы Cl–, которые затем обмениваются на анионы ГАМК. После высвобождения ГАМК в синаптическую щель начинается ее захват электрогенными транспортерами. Эти транспортеры локализуются как в астроцитах, так и в самих нейронах. Поскольку транспорт является электрогенным, анион аминокислоты переносится вместе с двумя катионами Na+ и одним анионом Cl–.
РАЗНООБРАЗИЕ ФОРМ ГАМК-ЭРГИЧЕСКОГО ТОРМОЖЕНИЯ
Формы ГАМК-эргического торможения весьма разнообразны; их отличают друг от друга ряд достаточно специфических признаков.
Во-первых, принципиальным моментом является то, какая клетка (возбуждающая или тормозная) подвергается торможению. Если тормозятся ГАМК-эргические интернейроны, то конечным результатом будет повышение возбудимости нейронной сети, включающей в себя эти единицы. Если же торможению подвергается возбуждающая клетка, то это приведет к снижению возбудимости соответствующей группы нейронов.
Во-вторых, важен участок постсинаптической клетки, на котором находятся ГАМК-эргические синапсы. Основываясь на морфологических и функциональных особенностях ГАМК-эргических нейронов, можно выделить два основных класса таких участков. Первый – это ГАМК-эргические интернейроны, аксоны которых оканчиваются на дендритах клеток-целей; наличие иннервации такого типа позволяет интернейронам влиять на распространение кальциевых токов от дендрита к соме. Второй класс представлен ГАМК-эргическими интернейронами, аксоны которых проецируются на сому постсинаптической клетки. Влияния подобных связей контролируют генерацию потенциалов действия клеткой-целью.
В-третьих, ГАМК-эргические интернейроны различаются по типу кальциевого тока, который участвует в высвобождении передатчика (ГАМК) в их терминалях.
Наконец, следует учесть, что помимо “традиционной” квантовой синаптической передачи существует тоническая форма ГАМК-эргического торможения. Небольшой, но статистически значимый тонический ток ГАМК-эргической природы был обнаружен в клетках мозжечка, коры, таламуса.
Механизмы. Тоническое торможение связано с постоянной слабой активацией ГАМК-рецепторов.
Существуют три гипотезы о механизме тонического торможения.
Согласно одной из них, постоянная составляющая ГАМК-эргического тока представляет собой сумму спонтанных тормозных постсинаптических токов, возникающих в ответ на спонтанный, не индуцированный пресинаптическим импульсом, выброс ГАМК
Вторая гипотеза предполагает, что тонический ГАМК-эргический ток возникает за счет диффузии ГАМК во внесинаптическое пространство (в результате “перелива”) и последующей активации внесинаптических рецепторов этого трансмиттера, свойства которых отличны от свойств синаптических рецепторов. Помимо молекул ГАМК, покидающих синаптическую щель, определенную роль в повышении внеклеточной концентрации ГАМК и, следовательно, в тоническом ГАМК-опосредованном торможении могут играть функционирование ГАМК-транспортеров в обратном направлении, высвобождение ГАМК астроцитами и (или) снижение активности ГАМК-трансаминазы.