Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток (стр. 2 из 3)

Контроль размножения с соседними клетками и подложкой в культуре аналогичен процессам, происходящим в организме, Приведем только один пример. Представьте себе царапину, нарушившую целостность эпителия кожи. Клетки эпителия по краю царапины начинают мигрировать на поверхность свободного матрикса и размножаются до тех пор, пока эта поверхность будет полностью закрыта.

Во всех случаях регулируется местное соотношение клеток и территорий, на которых они находятся. Нормальная клетка размножается только тогда, когда у нее есть свободная "площадь для жилья". Благодаря этим регуляциям поддерживается и восстанавливается после повреждений правильная тканевая структура (заживление ран!).

НАРУШЕНИЯ МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ТРАНСФОРМАЦИЯХ

Опыты с культурами показали, что при опухолевых трансформациях эпителиоцитов и фибробластов резко нарушаются все морфогенетические реакции на контакты с другими клетками и подложкой. Такие трансформированные клетки делают меньше матрикса, хуже прикрепляются к матриксу, подложке и другим клеткам. Нарушаются также контактные регуляции размножения. Например, клетки, взвешенные в вязкой среде, продолжают размножаться без прикрепления к подложке. Эти клетки размножаются и в густой культуре независимо от числа соседей. В результате тканевые системы эпителия и соединительной ткани в культуре и организме становятся хуже организованными, а в предельном случае такие системы вообще не образуются, но распадаются на отдельные клетки и группы клеток. В организме такие отделившиеся от ткани клетки начинают двигаться на соседние территории и размножаться там. Например, трансформированные клетки эпителия, отделившись от пласта, начинают мигрировать через дефектную базальную мембрану в окружающую соединительную ткань, а затем проникать в просвет сосудов, откуда они током лимфы или крови могут переноситься в другие органы. Такие крайние изменения способности к морфогенетическим реакциям и построению тканей обусловливают наиболее опасные свойства опухолевых клеток - способность к врастанию в нормальные ткани (инвазия) и к образованию колоний в других органах (метастазирование). Отметим, что способность к инвазии и метастазированию свойственна лишь клеткам опухолей, наиболее резко измененным генетически. Врачи называют такие опухоли злокачественными (рис. 4). Клетки с менее измененными морфогенетическими реакциями образуют доброкачественные опухоли, где имеются различные нарушения организации тканевых структур, но нет инвазии и метастазирования. Анализ генома показал, что клетки злокачественных опухолей человека имеют целую серию мутаций разных онкогенов и антионкогенов, тогда как клетки доброкачественных опухолей обычно имеют меньшее число таких мутаций. Таким образом, степень нарушения морфогенетических реакций и соответственно течение опухоли определяется числом и степенью изменений генома опухолевых клеток, одной мутации для развития рака обычно недостаточно.

Рис. 4. Два опухолевых клона среди клеток нормального эпителия. Нормальные клетки светло-коричневые. Клетки клона, образующего доброкачественную опухоль - полип (темно-коричневый цвет), дают избыточный рост и образуют выпячивание над поверхностью пласта, но не проникают в соединительную ткань под эпителием. Напротив, клетки злокачественного (ракового) клона (красный цвет) проникают под базальную мембрану в соединительную ткань

МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ КОНТАКТНЫХ РЕАКЦИЙ

В первой части статьи [5] мы разобрали основы молекулярных механизмов действия специальных сигнальных молекул из жидкой среды, регулирующих размножение клеток. Напомним, что такие молекулы связываются со специальными рецепторами в наружной мембране клетки и активируют эти рецепторы, а те, в свою очередь, активируют цепь промежуточных белков в цитоплазме, что в конце концов приводит к активации синтеза ядерных белков, необходимых для удвоения генома (ДНК) и подготовки деления. Онкогены опухолевых клеток - мутировавшие гены, кодирующие белки разных этапов цепей проведения сигналов. При опухолевых трансформациях онкогены, вызывающие нарушения реакций на гуморальные факторы, индуцируют, как мы видели, и нарушения морфогенетических реакций. Отсюда следует, что многие этапы обеих групп реакций на сигналы контролируют одни и те же белки, в частности специальные ферменты, присоединяющие фосфат к белку (киназы, см. [5]). Конечными этапами цепей активации морфогенетических реакций становятся, вероятно, какие-то белки цитоскелета, например, белки, связывающиеся с актиновыми филаментами [3] и вызывающие изменения сборки и сокращения псевдоподий и образования контактных адгезий. Действительно, у некоторых таких белков присоединение фосфата резко повышено в трансформированных клетках, однако пока еще неясно, каково значение изменений каждого конкретного белка в нарушениях морфогенеза. Другой нерешенный вопрос - какие рецепторы определяют контактную регуляцию размножения нормальных клеток. Вероятное предположение состоит в том, что активация и торможение размножения зависят от тех же белков, которые прикрепляют клетку к подложке и другим клеткам, то есть от белков-рецепторов мембраны адгезионных структур, соединяющихся с белками подложки или соседних клеток. Оказалось, что адгезионные структуры с подложкой (так называемые фокальные контакты, рис. 5) содержат не только белки, необходимые для механического соединения белков матрикса через мембрану с цитоскелетом, но и несколько десятков видов других белков, функции которых неясны. Среди этих "непонятных" белков имеются различные протоонкобелки, участвующие в проведении сигналов, в том числе ферменты-киназы. Зачем они здесь? Естественно предположить, что фокальные адгезии не только механические "склейки", но и "органы осязания" клетки, передающие сигнал от соприкосновения с другой поверхностью с наружной мембраны внутрь клетки и вызывающие активацию размножения. Возможно, что рецепторы адгезий клетка-клетка, наоборот, индуцируют другие сигналы, тормозящие размножение. Все эти гипотезы сейчас активно проверяются в разных лабораториях мира. Взаимодействие системы, проводящей сигналы от мембраны, с цитоскелетом определяет ту разумную организацию движений и изменений формы клеток, тот "разум цитоскелета", о котором говорилось в предыдущей статье [4].

Рис. 5. Упрощенная схема фокального контакта клетки с матриксом. Молекулы - рецепторы белков матрикса (Р) наружной частью прикрепляются к волокнам матрикса, а на внутренней стороне мембраны те же рецепторы через посредство специальных белков - линкеров (Л) соединяются с концами актиновых филаментов цитоскелета (зеленый цвет), которые могут натягивать контакт. В фокальных контактах содержатся также специальные регуляторные белки (киназы - К), которые могут присоединять фосфат к другим белкам, меняя состояние и прочность контакта. Красным пунктиром обозначены гипотетические цепи проведения сигналов от фокальных контактов. Через ряд промежуточных белков (красные круги) такие цепи могут активировать размножение клеток и вызывать образование новых псевдоподий на поверхности клетки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. УНИЧТОЖАТЬ ИЛИ ИСПРАВЛЯТЬ ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ?

Исследования онкогенов и антионкогенов показали, что в клетке имеется сложнейшая система восприятия окружающего мира и многообразных реакций на этот мир. Мы разбирали реакции на отдельные сигналы (гормоны, контакты), но ведь на деле клетка как-то обобщает разные сигналы и реагирует на весь комплекс таких сигналов комплексом разных реакций (движениями, делением). Поведение клетки не проще, чем поведение человека, каждая реакция которого, например поездка из дома на работу, включает множество сигналов и сложных ответных действий (звон будильника, одевание, выход из квартиры, выбор автобуса нужного маршрута и т.п.). Подобно этому, после создания раны в культуре клетки оценивают целый комплекс факторов (появление свободной подложки, исчезновение контакта с другими клетками, состав жидкой среды) и дают в ответ комплекс реакций: движение в рану, включающее реорганизации цитоскелета и мембраны и почти одновременное вхождение в митотический цикл, включающее синтезы множества белков и РНК, удвоение ДНК, движения хромосом и т.д. Мы уже знаем молекулярные механизмы многих (но далеко не всех!) этапов этих реакций. Мы еще не знаем, однако, как все эти реакции интегрируются в клетке.

Как уже говорилось, биологическая суть опухолевой болезни - разрастание клонов клеток, у которых имеются мутации "генов социального поведения". Такие мутации в опухолях могут возникать последовательно, пока не появятся злокачественные клетки с целой серией мутировавших онкогенов и антионкогенов. Эти клетки реагируют не на внешние сигналы, а лишь на свои внутренние ложные сигналы, вызываемые мутантными белками. Сейчас врач может спасти больного от таких антисоциальных клеток, удалив весь клон хирургически или убив их рентгеновыми лучами и специальными веществами, которые губят делящиеся клетки. Эти методы при надлежащем искусстве врача высокоэффективны и излечивают очень многих. Однако все эти способы лечения не очень избирательны: нередко они не истребляют все опухолевые клетки или, наоборот, убивают не только опухолевые, но и нормальные делящиеся клетки (например, клетки костного мозга) и потому могут погубить организм вместе с опухолью. Кто-то удачно сравнил опухолевые клетки в организме с бандитами в человеческом обществе. Поведение бандита антисоциально, но трудно по внешнему виду отличить его от нормального человека. Столь же трудно придумать яд, который убивал бы только бандитов, но был безвреден для хороших людей.